Sunitinib vagy Cediranib alveoláris lágyrész szarkóma kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Állapotfrissítés: A G módosítás (2013.08.16-i verzió) után beiratkozott betegeket a vizsgálati statisztikus és a vizsgálatvezető értékeli, és összehasonlítja az első 13 beteggel.

• A betegeknek szövettanilag igazolt, áttétes alveoláris lágyrész szarkómával kell rendelkezniük, amely műtéttel nem gyógyítható. A rosszindulatú daganat diagnosztizálását a betegfelvételt megelőzően annak az intézménynek a patológiai osztályának kell megerősítenie, ahol a beteget bevonják.
• A betegeknek bizonyítékot kell mutatniuk a betegség objektív progressziójáról RECIST 1 szerint a felvételt közvetlenül megelőző 6 hónapos vizsgálat során. A betegség progressziójának meghatározására használt mindkét vizsgálatot ezen a 6 hónapos időszakon belül kellett volna elkészíteni.
• Azok az újonnan diagnosztizált, nem reszekálható, áttétes és mérhető ASPS-ben szenvedő betegek, akik a betegség progressziójának klinikai bizonyítékait mutatják (beleértve a kórelőzményt és a növekvő fizikai tüneteket), szintén jogosultak lesznek. A vizsgálati dokumentáció tartalmazni fogja az orvos indoklását, amely alátámasztja a betegség klinikai progresszióját (azaz a daganatos fájdalom fokozódását).
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb rögzítendő átmérő), amely hagyományos technikákkal nagyobb vagy egyenlő 20 mm-rel, vagy legalább 10 mm-rel. spirális CT vizsgálat.
• Minden korábbi terápiát legalább 4 héttel a protokollba való felvétel előtt be kell fejezni, és a résztvevőnek fel kell gyógyulnia a korábbi toxicitásból való alkalmassági szintre. A betegeknek legalább 6 héttel távol kell lenniük a nitrozoureáktól és a mitomicin C-től. Az előzetes besugárzást legalább 4 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt be kell fejezni, és az összes kapcsolódó toxicitásnak a megfelelő szintre kell megszűnnie. Azoknak a betegeknek, akik korábban monoklonális antitest-terápiában részesültek, ezt a kezelést legalább 3 felezési ideje alatt vagy 6 héttel ezelőtt be kell fejezniük. Azok a betegek, akik 350 mg/m(2) kumulatív doxorubicint meghaladó dózist kaptak, a Koordinációs Központ PI döntése alapján kardiológussal folytatott konzultációt követően, és ha az echocardiogram szűrővizsgálata normálisnak bizonyult.
• A betegeknek legalább 2 hetesnek kell lenniük, mivel a 0. fázisú vizsgálat részeként adott vizsgálati szer (korai fázis I vizsgálatnak vagy I. fázis előtti vizsgálatnak is nevezik, ahol szubterápiás dózisú gyógyszert adnak be) a Koordinációs Központ PI mérlegelési jogkörébe tartozik, és vissza kellett volna állnia az alkalmassági szintre bármilyen toxicitásból.
• Azok a betegek, akik nem részesültek előzetes kezelésben, jogosultak arra, hogy áttétes betegségük van, amely műtéttel nem gyógyítható.
• 16 éves vagy annál nagyobb életkor. A 16-17 éves betegek csak akkor vehetők igénybe, ha BSA-értékük nagyobb vagy egyenlő, mint 1,7 m(2), vagy testsúlyuk legalább 60 kg.
• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2.
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.

• A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták 3000/mcL vagy annál nagyobb
  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb
  • teljes szérum bilirubin a normál intézményi határokon belül
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határ 2,5-szerese
  • kreatinin a normál intézményi határokon belül

VAGY

• kreatinin-clearance 60 ml/perc vagy annál nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát

  • QTc
  • A következő betegcsoportok jogosultak a kardiológussal folytatott konzultációt követően és a Koordinációs Központ PI döntése alapján, feltéve, hogy a New York Heart Association II. osztályú (NYHA) szívműködésük az ECHO alapértéke alapján történik:
• osztályú szívelégtelenségben szenvedők, akiknél a kezelés tünetmentes
• azok, akiknek korábban antraciklin-expozíciója meghaladja a 350 mg/m2 kumulatív dózist

• azok, akik központi mellkasi sugárzást kaptak, amely a szívet is magában foglalta a sugárterápiás porton.

  • A jogosultsághoz a betegek vérnyomásának (BP) legfeljebb 140 Hgmm (szisztolés) és 90 Hgmm (diasztolés) értéknek kell lennie. A vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt, feltéve, hogy a felvétel előtti vérnyomásérték nem haladja meg a 140/90 Hgmm-t.
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) nagyobb vagy egyenlő, mint a normál intézményi alsó határa.
  • Mivel a szunitinibet elsősorban a CYP3A4 májenzim metabolizálja, erős CYP3A4 gátlók nem megengedettek a vizsgálat előtt és alatt 7 napon belül, erős CYP3A4 induktorok pedig nem megengedettek a vizsgálat előtt és alatt 12 napon belül. A C. függelék tartalmazza azoknak a gyógyszereknek a listáját, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a citokróm P450 rendszerrel. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy az ilyen szereket vagy anyagokat szedő betegeket a kezelés megkezdése előtt 1 héttel más gyógyszerre váltsák, különösen az agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket, akik enzimet szednek. -indukáló antikonvulzív szerek (D. függelék). Azoknak a betegeknek, akiknek erős CYP3A4 induktorokra vagy inhibitorokra van szükségük, és nem tudnak gyógyszert váltani, a Koordinációs Központ PI-vel kell megvizsgálniuk az esetüket, és csak a Koordinációs Központ PI-vel folytatott megbeszélés és beleegyezése után vehetők fel. A cediranibbal végzett jelenlegi klinikai vizsgálatok nem találtak klinikailag szignifikáns hatást a cediranib PK-ra CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén. Azon betegek jogosultságát, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amelyről ismert, hogy befolyásolják vagy befolyásolhatják a cediranib aktivitását vagy farmakokinetikáját (PK), az esetüknek a Koordinációs Központ PI általi felülvizsgálatát követően határozzák meg.
  • Mindkét vizsgálati szerről kimutatták, hogy leállítja a magzati fejlődést patkányban, amint az a VEGF jelátviteltől függő folyamat esetében várható. Emiatt a fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálatba való belépés előtt. Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy két megbízható fogamzásgátlási módot (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyását követő 2 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  • Szoptatós csecsemők: mivel a szoptatott csecsemőknél az anya vizsgálati szerekkel való kezelése másodlagosan fennáll a mellékhatások kialakulásának ismeretlen, de potenciális kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálati szerekkel kezelik.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
  • A betegeknek képesnek kell lenniük az egész tabletták és kapszulák lenyelésére.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• A betegek nem részesülhetnek előzetesen semmilyen VEGF-receptor tirozin-kináz-gátlóval (például cediranib, szunitinib, pazopanib, szorafenib) végzett kezelésben; az előzetes bevacizumab-kezelés azonban megengedett.
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• Nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül, vagy olyan műtéti bemetszés, amely nem gyógyult be teljesen.
• Családi hosszú QT-szindróma anamnézisében, vagy olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek QTc-szakasz megnyúlását okozhatják.
• Azok a pajzsmirigy-rendellenességben szenvedő betegek, akik nem tudják a pajzsmirigy működését gyógyszeres kezeléssel a normál tartományban tartani, nem jogosultak.
• A warfarin és származékai nem megengedettek. A páciens kis molekulatömegű heparint kaphat, ha klinikailag indokolt.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a magas vérnyomást, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Bármilyen olyan betegségben szenvedő betegek (pl. gyomor-bélrendszeri betegség, amely nem képes szájon át szedni gyógyszert vagy intravénás táplálékot igényel, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások vagy aktív peptikus fekélybetegség), amely rontja a nyelési, visszatartási és/vagy felszívódási képességüket a gyógyszer ki van zárva.
• Az alábbi állapotok bármelyikében szenvedő betegek kizártak: súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély; hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy hasi tályog anamnézisében a kezelést követő 28 napon belül; koszorúér/perifériás artéria bypass graft vagy stentelés az elmúlt 12 hónapban; vagy cerebrovascularis baleset (CVA) vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 12 hónapban.
• 2+-nál nagyobb proteinuria két egymást követő mérőpálcán, legalább 1 hetes időközzel bevéve, vagy 24 órás, 1 g-nál nagyobb vizeletfehérje esetén. A < 2+ proteinuriában szenvedő betegek a felvételt megelőző 1 héten belüli vizeletvizsgálattal végzett kezdeti meghatározást követően jogosultak, és nem szükséges megismételni a vizeletvizsgálatot.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a cediranibbal vagy szunitinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.