Sunitinib oder Cediranib für alveoläres Weichteilsarkom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Statusaktualisierung: Patienten, die nach Änderung G (Version vom 16.08.2013) aufgenommen wurden, werden vom Studienstatistiker und dem Hauptprüfarzt bewertet und mit den ersten 13 Patienten verglichen.

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes alveoläres Weichteilsarkom haben, das durch eine Operation nicht heilbar ist. Die Diagnose einer malignen Erkrankung muss vor der Patientenaufnahme von der Abteilung für Pathologie der Einrichtung, in der der Patient aufgenommen ist, bestätigt werden.
• Patienten müssen einen objektiven Krankheitsverlauf gemäß RECIST 1 auf Scans innerhalb der 6-Monats-Periode unmittelbar vor der Einschreibung nachweisen. Beide Scans, die zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs verwendet wurden, sollten innerhalb dieses 6-Monats-Zeitraums erhalten worden sein.
• Patienten mit neu diagnostiziertem, inoperablem, metastasiertem und messbarem ASPS, die klinische Anzeichen einer Krankheitsprogression (einschließlich Anamnese und zunehmender körperlicher Symptome) aufweisen, sind ebenfalls förderfähig. Die Dokumentation während der Studie umfasst die Begründung eines Arztes, die den Nachweis einer klinischen Krankheitsprogression (d. h. zunehmende Tumorschmerzen) unterstützt.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken größer oder gleich 20 mm oder mit größer oder gleich 10 mm genau gemessen werden kann Spiral-CT-Scan.
• Jede vorherige Therapie muss mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in das Protokoll abgeschlossen sein und der Teilnehmer muss sich von einer früheren Toxizität auf die Eignungsniveaus erholt haben. Die Patienten sollten mindestens 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C entfernt sein. Die vorherige Bestrahlung sollte mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen worden sein und alle damit verbundenen Toxizitäten sollten auf ein geeignetes Niveau abgeklungen sein. Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben, müssen diese Therapie vor mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers oder vor 6 Wochen abgeschlossen haben. Patienten, die mehr als eine kumulative Dosis von 350 mg/m2(2) Doxorubicin erhalten haben, können nach Ermessen des Koordinierungszentrums PI nach Rücksprache mit einem Kardiologen und bei normalem Screening-Echokardiogramm aufgenommen werden.
• Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen seit Verabreichung eines Prüfpräparats im Rahmen einer Phase-0-Studie (auch als frühe Phase-I-Studie oder Prä-Phase-I-Studie bezeichnet, bei der eine subtherapeutische Dosis des Arzneimittels verabreicht wird) verstrichen sein nach Ermessen des PI des Koordinierungszentrums und sollten sich von allen Toxizitäten auf die Förderfähigkeitsniveaus erholt haben.
• Patienten ohne vorherige Therapie sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben eine metastasierte Erkrankung, die durch eine Operation nicht heilbar ist.
• Alter größer oder gleich 16 Jahre. Patienten im Alter von 16-17 Jahren sind nur geeignet, wenn sie eine BSA von mindestens 1,7 m(2) haben oder mindestens 60 kg wiegen.
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL
  • Gesamtserumbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

ODER

• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert

  • QTc
  • Die folgenden Patientengruppen sind nach Rücksprache mit einem Kardiologen und nach Ermessen des Coordinating Center PI förderfähig, vorausgesetzt, sie haben eine Herzfunktion der New York Heart Association Klasse II (NYHA) bei Baseline-ECHO:
• Personen mit einer Herzinsuffizienz der Klasse II in der Vorgeschichte, die während der Behandlung asymptomatisch sind
• diejenigen mit vorheriger Anthrazyklin-Exposition von mehr als einer kumulativen Dosis von 350 mg/m (2)

• diejenigen, die eine zentrale Thoraxbestrahlung erhalten haben, die das Herz in den Strahlentherapieport eingeschlossen hat.

  • Die Patienten müssen einen Blutdruck (BP) von nicht mehr als 140 mmHg (systolisch) und 90 mmHg (diastolisch) haben, um für die Teilnahme zugelassen zu werden. Der Beginn oder die Anpassung der Blutdruckmedikation ist vor Studieneintritt zulässig, vorausgesetzt, der Blutdruckmesswert vor der Aufnahme beträgt nicht mehr als 140/90 mmHg.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer oder gleich der institutionellen Untergrenze des Normalwerts.
  • Da Sunitinib hauptsächlich durch das CYP3A4-Leberenzym metabolisiert wird, sind starke CYP3A4-Hemmer innerhalb von 7 Tagen vor und während der Studie nicht erlaubt und starke CYP3A4-Induktoren sind innerhalb von 12 Tagen vor und während der Studie nicht erlaubt. Eine Liste von Medikamenten, die mit dem Cytochrom-P450-System interagieren können, ist in Anhang C enthalten. Es sollte alles unternommen werden, um Patienten, die solche Mittel oder Substanzen einnehmen, 1 Woche vor Beginn der Therapie auf andere Medikamente umzustellen, insbesondere Patienten mit Hirnmetastasen, die Enzyme einnehmen -induzierende Antikonvulsiva (Anhang D). Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren benötigen und die Medikamente nicht wechseln können, müssen ihren Fall vom Coordinating Center PI überprüfen lassen und dürfen nur nach Rücksprache mit und Zustimmung des Coordinating Center PI aufgenommen werden. Aktuelle klinische Studien mit Cediranib haben keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die PK von Cediranib bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren gefunden. Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die bekanntermaßen die Aktivität oder Pharmakokinetik (PK) von Cediranib beeinflussen oder potenziell beeinflussen können, wird nach Überprüfung ihres Falls durch das Coordinating Center PI bestimmt.
  • Es wurde gezeigt, dass beide Studienwirkstoffe die fötale Entwicklung bei der Ratte beenden, wie es für einen von der VEGF-Signalgebung abhängigen Prozess erwartet wird. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 2 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Patienten, die stillende Säuglinge sind: Da bei stillenden Säuglingen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE nach der Behandlung der Mutter mit Studienwirkstoffen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit den Studienwirkstoffen behandelt wird.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten und Kapseln zu schlucken.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit einem VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (z. B. Cediranib, Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib) erhalten haben; Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab ist jedoch erlaubt.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie oder ein chirurgischer Einschnitt, der nicht vollständig verheilt ist.
• Geschichte des familiären langen QT-Syndroms oder Verwendung von Medikamenten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen können.
• Patienten mit einer vorbestehenden Schilddrüsenanomalie, die mit Medikamenten die Schilddrüsenfunktion nicht im normalen Bereich halten können, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Warfarin und seine Derivate sind nicht erlaubt. Falls klinisch indiziert, kann der Patient niedermolekulares Heparin erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bluthochdruck, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit Erkrankungen (z. B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die dazu führen, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre), die ihre Fähigkeit zum Schlucken, Zurückhalten und/oder Resorbieren beeinträchtigen das Medikament sind ausgeschlossen.
• Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen sind ausgeschlossen: schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür; Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung; koronare/periphere arterielle Bypass-Operation oder Stentimplantation innerhalb der letzten 12 Monate; oder zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 12 Monate.
• Größer als 2+ Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die im Abstand von mindestens 1 Woche eingenommen wurden, oder Protein im 24-Stunden-Urin von > 1 g. Patienten mit < 2+ Proteinurie sind nach anfänglicher Bestimmung durch Urinanalyse innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme förderfähig und benötigen keine wiederholte Urinanalyse.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher PK-Wechselwirkungen mit Cediranib oder Sunitinib nicht geeignet. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.