Сунитиниб или Цедираниб для лечения альвеолярной саркомы мягких тканей

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Обновление статуса: Пациенты, зарегистрированные после Поправки G (версия от 16 августа 2013 г.), будут оцениваться и сравниваться с первыми 13 пациентами статистиком исследования и Главным исследователем.

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую альвеолярную саркому мягких тканей, которая не поддается хирургическому лечению. Диагноз злокачественного новообразования должен быть подтвержден патологоанатомическим отделением учреждения, в котором находится пациент, до его включения в исследование.
• Пациенты должны показать доказательства объективного прогрессирования заболевания в соответствии с RECIST 1 при сканировании в течение 6-месячного периода, непосредственно предшествующего включению в исследование. Оба сканирования, используемые для определения прогрессирования заболевания, должны были быть получены в течение этого 6-месячного периода.
• Пациенты с недавно диагностированным, нерезектабельным, метастатическим и поддающимся измерению ASPS, у которых есть клинические признаки прогрессирования заболевания (включая анамнез и усиливающиеся физические симптомы), также будут иметь право на участие. Документация по исследованию будет включать обоснование врача, подтверждающее клиническое прогрессирование заболевания (т. е. усиление боли при опухоли).
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации), которое больше или равно 20 мм с помощью обычных методов или больше или равно 10 мм с помощью спиральная КТ.
• Любая предыдущая терапия должна быть завершена более чем за 4 недели до включения в протокол, и участник должен восстановиться до приемлемого уровня после предшествующей токсичности. Пациентам следует отказаться от приема нитрозомочевины и митомицина С не менее чем за 6 недель. Предварительное облучение должно быть завершено не менее чем за 4 недели до включения в исследование, а все связанные с этим токсические эффекты должны быть устранены до приемлемого уровня. Пациенты, ранее проходившие терапию моноклональными антителами, должны завершить эту терапию не менее чем за 3 периода полувыведения антитела или 6 недель назад. Пациенты, получившие кумулятивную дозу доксорубицина более 350 мг/м2, могут быть включены в исследование по усмотрению Координационного центра PI после консультации с кардиологом и при условии, что скрининговая эхокардиограмма в норме.
• Пациенты должны быть больше или равны 2 неделям с момента введения любого исследуемого препарата в рамках исследования фазы 0 (также называемого ранним исследованием фазы I или исследованием до фазы I, когда вводится субтерапевтическая доза препарата) в на усмотрение Координационного центра PI, и должны были восстановиться до приемлемого уровня после любых токсичностей.
• Пациенты без предшествующей терапии имеют право на участие, при условии, что у них есть метастатическое заболевание, которое не поддается хирургическому лечению.
• Возраст больше или равен 16 годам. Пациенты в возрасте 16-17 лет имеют право на участие, только если их BSA больше или равен 1,7 м (2) или вес больше или равен 60 кг.
• Статус производительности ECOG меньше или равен 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты больше или равны 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
  • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • гемоглобин больше или равен 9 г/дл
  • общий билирубин сыворотки в пределах нормы
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
  • креатинин в пределах нормы

ИЛИ ЖЕ

• клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин у пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы

  • QTc
  • Следующие группы пациентов имеют право на участие после консультации с кардиологом и по усмотрению Координационного центра PI, при условии, что они имеют сердечную функцию класса II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) на исходном уровне ECHO:
• те, у кого в анамнезе сердечная недостаточность класса II, у которых симптомы отсутствуют при лечении
• те, кто ранее подвергался воздействию антрациклина, превышающему кумулятивную дозу 350 мг/м (2)

• те, кто получил центральное торакальное облучение, которое включало сердце в порт лучевой терапии.

  • Пациенты должны иметь артериальное давление (АД) не выше 140 мм рт. ст. (систолическое) и 90 мм рт. ст. (диастолическое). Начало или коррекция медикаментозного лечения АД разрешается до включения в исследование при условии, что показания АД до включения в исследование не превышают 140/90 мм рт.ст.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) больше или равна установленной нижней границе нормы.
  • Поскольку сунитиниб метаболизируется главным образом ферментом печени CYP3A4, сильные ингибиторы CYP3A4 не разрешены в течение 7 дней до и во время исследования, а сильные индукторы CYP3A4 не разрешены в течение 12 дней до и во время исследования. Список препаратов, которые могут взаимодействовать с системой цитохрома Р450, приведен в Приложении C. Следует приложить все усилия для перевода пациентов, принимающих такие агенты или вещества, на другие препараты за 1 неделю до начала терапии, особенно пациентов с метастазами в головной мозг, принимающих ферменты. -индуцирующие противосудорожные средства (Приложение D). Пациенты, которым требуются мощные индукторы или ингибиторы CYP3A4 и которые не могут сменить лекарство, должны быть рассмотрены Координационным центром PI и могут быть зачислены только после обсуждения и согласия Координационного центра PI. Текущие клинические исследования седираниба не выявили клинически значимого влияния на фармакокинетику седираниба при совместном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4. Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, влияют или могут влиять на активность или фармакокинетику (ФК) седираниба, будет определяться после рассмотрения их случая Координационным центром PI.
  • Было показано, что оба исследуемых агента останавливают развитие плода у крыс, как и ожидалось для процесса, зависящего от передачи сигналов VEGF. По этой причине женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до включения в исследование. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование двух надежных форм контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 2 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Пациенты, находящиеся на грудном вскармливании: поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение исследуемыми препаратами.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
  • Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки и капсулы.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты не должны ранее получать лечение какими-либо ингибиторами тирозинкиназы рецептора VEGF (например, цедираниб, сунитиниб, пазопаниб, сорафениб); однако допускается предварительное лечение бевацизумабом.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование или хирургический разрез, который не полностью зажил.
• Наличие семейного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе или прием лекарств, которые могут вызвать удлинение интервала QTc.
• Пациенты с ранее существовавшей аномалией щитовидной железы, которые не могут поддерживать функцию щитовидной железы в нормальном диапазоне с помощью лекарств, не подходят.
• Варфарин и его производные запрещены. Пациент может получать низкомолекулярный гепарин по клиническим показаниям.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, артериальную гипертензию, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с любым состоянием (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности перорального приема лекарств или необходимости внутривенного питания, предшествующие хирургические процедуры, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать, удерживать и/или всасывать препарат исключен.
• Исключаются пациенты с любым из следующих состояний: серьезная или незаживающая рана, язва; наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней после лечения; коронарное/периферическое шунтирование или стентирование в течение последних 12 месяцев; или нарушение мозгового кровообращения (ЦВС) или транзиторная ишемическая атака в течение последних 12 месяцев.
• Протеинурия более 2+ при двух последовательных тестах, взятых с интервалом не менее 1 недели, или содержание белка в моче > 1 г за 24 часа. Пациенты с протеинурией < 2+ имеют право на участие после первоначального определения по анализу мочи в течение 1 недели до включения в исследование и не нуждаются в повторном анализе мочи.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с седиранибом или сунитинибом. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.