Použití DwI-MR k predikci chemoterapeutické odpovědi jaterních metastáz a hepatokarcinomu

U R pacientů by mělo být od prvního týdne CHT přítomno zvýšení středního průměru neoplastických buněk s následným snížením hodnoty ADC. Poté by se hodnota ADC měla zvýšit po 2-3 týdnech v důsledku snížení objemu buněk a zvýšení permeability membrány. U pacientů s NR by tyto biochemické změny neměly být přítomny s následnou konstantní hodnotou ADC před/po CHT. Naše multicentrická studie umožní nábor vyššího počtu pacientů než předchozí studie. Navíc v současnosti je výsledek CHT u jaterních metastáz hodnocen pouze po 2-3 cyklech CHT podle RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) a dále pouze na rozměrové bázi. Nicméně často jaterní metastázy u R pacientů nemohou vykazovat žádnou významnou rozměrovou změnu, přičemž vykazují několik biochemických/metabolických změn, které nejsou zahrnuty v RECIST, ale pravděpodobně detekovatelné pomocí DW-MRI.

Hlavním cílem studie je včasné posouzení výsledku CHT u jaterních metastáz a pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC). Pacienti s jaterními metastázami budou stratifikováni jako R a NR na základě kontrastního CT vyšetření provedeného 20 dní po začátku druhého cyklu CHT; pacienti s HCC podstupující léčbu sorafenibem budou stratifikováni jako R a NR na základě kontrastního CT vyšetření provedeného 90 dní po zahájení terapie. Hodnoty ADC získané před a po prvním cyklu CHT budou porovnány mezi každou kategorií pacientů, aby se posoudil stupeň shody mezi rozměrovými a funkčními parametry. Kromě toho je cílem výzkumníků posoudit, zda tyto jaterní metastázy nebo HCC představující nižší hodnotu ADC před CHT skutečně reagují na CHT ve srovnání s jaterními metastázami a HCC vykazujícími vyšší hodnotu ADC.

Sekundární cíle: navrhnout některá další funkční kritéria ke kritériím RECIST 1.1 a mRECIST (pro HCC) na základě difúze vody a biochemických změn neoplastických buněk. Jako další cíl je možné předpokládat odlišnou odpověď na CHT různých nádorových histotypů detekovatelných z různých změn ADC indukovaných CHT.

Populace pacientů

Kritéria pro zařazení:

• věku, vyhovující, pacienti zařazeni k CHT, bez větších kontraindikací MR vyšetření;
• nesplývající jaterní metastázy, z každé biopsie histotypu primárního karcinomu/prokázané chirurgicky, bez intralezionální nekrózy/kalcifikace zahrnující >30 % jejich objemu;
• mnohočetné konfluentní hepatocelulární karcinomy, histotypová biopsie/chirurgicky ověřená v předpovědi léčby sorafenibem;
• alespoň jedna markerová léze umožňující reprodukovatelná měření ADC, tj. umístěná na úrovni dolních pravých jaterních segmentů;
• detekce/zápis pomocí kontrastního CT před CHT, které umožňují definovat velikost léze nebo hrubé postižení parenchymu (pokud je HCC).

Každý pacient podepíše informovaný souhlas, po úplném vysvětlení postupu.

Pro metastázu: budou měřeny tři průměry každé markerové léze a střední/minimální/maximální ADC±směrodatná odchylka bude kvantifikována podle oblastí zájmu (ROI) umístěných uvnitř léze, aby se zabránilo okrajům lézí a nekrotické/intratumorální kalcifikaci oblastí. Všechna měření budou třikrát opakována i na úrovni přilehlého jaterního parenchymu (do 3 cm od okrajů léze, při zachování průměru ROI > 2 cm). Následně budou porovnány absolutní hodnoty (s/mm2) ADC a procenta ADC vs. přilehlý jaterní parenchym naměřená v různých časech.

Pro HCC: budou měřeny tři průměry hrubého parenchymálního postižení a střední/minimální/maximální ADC± standardní odchylka bude kvantifikována pomocí velkých oblastí zájmu (ROI) umístěných v jaterním laloku obsahujícím postižení. Všechna měření budou třikrát opakována i na úrovni sousedního normálního jaterního parenchymu (do 3 cm od okrajů léze, při zachování průměru ROI > 2 cm). Následně budou porovnány absolutní hodnoty (s/mm2) ADC a procenta ADC vs. přilehlý jaterní parenchym naměřená v různých časech.

Zobrazování

Pro metastázy: pacienti budou skenováni pomocí DW-MRI a kontrastním CT před začátkem CHT (čas 0). Doba mezi počáteční MRI a kontrastním CT by neměla být delší než jeden týden. MRI vyšetření bude opakováno do jednoho týdne (čas 1) a 20 dnů od začátku prvního cyklu CHT (čas 2) a 20 dnů od začátku druhého cyklu CHT (čas 3).

Pro HCC: pacienti budou skenováni pomocí DW-MRI a kontrastním CT před začátkem CHT (čas 0). Doba mezi počáteční MRI a kontrastním CT by neměla být delší než jeden týden. MRI vyšetření bude opakováno po 30 dnech (čas 1), 60 dnech a 90 dnech (čas 3) od začátku CHT.

Kontrastní CT bude provedeno současně nebo do jednoho týdne po posledním MRI vyšetření.

Kontrastní CT vyšetření bude provedeno dle stanoveného protokolu za použití 16/64řadého zařízení dle zapojeného centra, kontrastní bolus-track technologie, rekonstrukce tloušťky řezu 3 mm, před/po ev. injekci jodované kontrastní látky (3 ml/s) během arteriální/portální fáze.

Všechna MR vyšetření budou prováděna pomocí následujících 1,5-T jednotek:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Nizozemsko) (Trieste a Florencie), síla gradientu, 30 mT/m; rychlost otáčení, 120 T/m/s; šestikanálová vícecívka s fázovaným polem;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Německo) (Treviso a Neapol), síla gradientu, 45 mT/m; rychlost otáčení, 200 T/m/s; 2 cívky s fázovým polem s 18 prvky. Různá zařízení MR používaná v různých centrech budou kalibrována vyhrazeným fantomem.

Fázovaná multicívka bude přiměřeně umístěna tak, aby pokrývala horní část břicha subjektu ležícího v poloze na zádech, paže natažené přes hlavu, aby se zabránilo artefaktům. Pacienti, kteří hladoví od 4 hodin, budou instruováni, aby udržovali konstantní hloubku dýchání, a to i s možností použít exogenní dodávku kyslíku, aby se zabránilo hlubokému dýchání. Všechny akvizice budou získány jednorázovou sekvencí, aby se okamžitě/automaticky získaly hodnoty ADC.

Protokol zahrnoval následující akvizice:

1. T2-vážená poloviční Fourierova jednorázová turbo spin-echo (HASTE) sekvence volného dechu; příčná/koronální rovina; TR/TE, 810/80 ms; délka echo-vlaku, 69; číslo řezu, 40; tloušťka plátku, 5 mm; průsečíková mezera, 10 %; zorné pole, 300-420 mm; efektivní velikost matice, 256 x 165; průměry číselných signálů (NSA), 1; celková doba akvizice, 2-3 min;
2. T1-vážený 2D gradient echo fáze in/out fáze zadržení dechu; příčná rovina; TR/TE, 231-121/ 14,6-2,3 slečna; tloušťka plátku, 5 mm; číslo řezu, 24; průsečíková mezera,10%; úhel překlopení, 80°; smyslový faktor, 1,5; zorné pole, 300-420 mm; efektivní velikost matice, 256 x 165; NSA, 1; celková doba pořízení, 18 s;
3. D-vážené echo-planární zobrazování (EPI) jednorázové sekvence volného dechu budou pořízeny na příčné rovině s proměnným faktorem EPI a následujícími parametry. Potlačení tuku bude dosaženo spektrálním obnovením inverze před nasycením. Gradienty izotropního sondování pohybu budou aplikovány pro každou akvizici DwI a pro každou hodnotu b budou získány snímky a odpovídající ADC mapa.

Vyšetřovatelé v současné době definují jako R ty pacienty, kteří vykazují zmenšení jaterních metastáz nebo průměru HCC ≥30 % na CT s kontrastem tři týdny po začátku druhého cyklu CHT; pokud ne, bylo to považováno za NR. Změny velikosti nádoru po léčbě byly vypočteny pomocí vzorce % Vend =(VB-Vend)/VBx100, kde VB byla velikost léze před léčbou (maximální příčný průměr) a Vend byla velikost léze 20 dní po druhém podání.

Na základě rozměrové redukce jaterních metastáz a postižení parenchymu (pro HCC) na kontrastním CT v čase 3 vs. Čas skenování 0, každý pacient bude klasifikován jako R nebo NR podle kritérií RECIST a mRECIST. Poté budou na základě hodnot ADC naměřených během různých MR vyšetření porovnány inter/intraindividuální hodnoty ADC s výsledky kontrastního CT, aby se posoudil vztah mezi zmenšením průměru jaterních metastáz a:

• zvýšení ADC-hodnoty v Čas 3 (po skončení CHT);
• snížení ADC-hodnoty v Čas 1 (velmi brzké hodnocení);
• zvýšení ADC-hodnoty v Čas 2 (časné hodnocení); a posoudit, zda léze s nejvyšší hodnotou ADC před léčbou představují také nejvyšší rozměrovou redukci a nejvyšší hodnotu ADC na konci CHT; V každém centru bude každé hodnocení provedeno třikrát dvěma zaslepenými pozorovateli (všichni vyškoleni, jak umístit ROI na mezicentrové konferenci), aby se posoudila reprodukovatelnost všech měření. Pozorovatelé, kteří budou hodnotit MR snímky, se budou lišit od pozorovatelů hodnotících CT snímky a nebudou si vědomi změn velikosti po CHT. Vyšetřovatelé provedou matematickou úpravu dat na souborech dat multi-b DW-MRI, aby vypočítali skutečnou difúzi a perfuzní frakci.

Statistická analýza bude využívat lineární regresní analýzu k posouzení souvislosti mezi změnami hodnoty ADC a výsledkem CHT.

Přenositelnost výsledků této studie do klinické praxe bude možná po dosažení primárního cíle, odpovídajícímu možnosti stratifikace pacientů jako R a NR na CHT pomocí DW-MRI již po týdnu léčby a/nebo s hodnocením ADC před léčbou. V dnešní době je nutné počkat 20-30 dní po ukončení druhého nebo třetího cyklu CHT, abychom poznali individuální výsledek CHT. To určuje 2-3 měsíce neúčinné terapie s následnou nevyhnutelnou bolestí pro pacienty související s podáváním léků a nepoužitelnými náklady. Možnost znát odpověď každého pacienta na CHT v dostatečném předstihu umožní vyhnout se zbytečnému podávání léků pacientům, kteří by se mohli pokusit o jinou léčbu nebo kombinace léků, což sníží náklady na léčbu.

Klinická přenositelnost této studie bude provedena po dosažení jednoho nebo obou sekundárních cílů, odpovídajících identifikaci funkčních kritérií založených na difúzi vody a biochemických vlastnostech neoplastických buněk, které lze navrhnout jako doplňková nebo alternativní kritéria k RECIST 1.1 a mRECIST a k identifikaci odlišné odpovědi na CHT různých histotypů nádorů. Pokud bude dosaženo pouze jednoho z těchto cílů, dosáhne tato studie důležitého výsledku, který umožní přesnější posouzení individuální odpovědi na CHT.