Bruk av DwI-MR for å forutsi kjemoterapirespons av levermetastaser og hepatokarsinom

Hos R-pasienter bør en økning av gjennomsnittsdiameteren til de neoplastiske cellene være tilstede fra den første uken av CHT med en påfølgende reduksjon av ADC-verdien. Deretter bør ADC-verdien øke etter 2-3 uker på grunn av reduksjon av cellevolumet og økning av membranpermeabiliteten. Hos NR-pasienter bør disse biokjemiske endringene ikke være tilstede med en påfølgende konstant ADC-verdi før/etter CHT. Vår multisenterstudie vil tillate rekruttering av et høyere antall pasienter sammenlignet med tidligere studier. Dessuten evalueres for tiden utfallet av CHT i levermetastaser bare etter 2-3 sykluser med CHT i henhold til RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) og deretter bare på en dimensjonal basis. Allikevel, ofte levermetastaser hos R-pasienter, kan ikke vise noen signifikant dimensjonsendringer, mens de presenterer flere biokjemiske/metabolske endringer, ikke inkludert i RECIST, men sannsynligvis påvisbare ved DW-MRI.

Hovedmålet med studien er tidlig vurdering av CHT-utfall ved levermetastaser og avansert hepatocellulært karsinom (HCC). Pasienter med levermetastase vil bli stratifisert som R og NR på grunnlag av den kontrastforsterkede CT-undersøkelsen utført 20 dager etter begynnelsen av andre syklus av CHT; Pasienter med HCC som gjennomgår behandling med Sorafenib vil bli stratifisert som R og NR på grunnlag av den kontrastforsterkede CT-undersøkelsen utført 90 dager etter starten av behandlingen. ADC-verdiene oppnådd før og etter den første CHT-syklusen vil bli sammenlignet mellom hver pasientkategori for å vurdere graden av samsvar mellom dimensjonale og funksjonelle parametere. Videre er etterforskernes mål å vurdere om de levermetastaser eller HCC som presenterer en lavere ADC-verdi før CHT, faktisk er mer responsive på CHT sammenlignet med levermetastaser og HCC som presenterer en høyere ADC-verdi.

Sekundære mål: å foreslå noen tilleggsfunksjonelle kriterier til RECIST 1.1 og mRECIST (for HCC) kriteriene basert på vanndiffusjon og biokjemiske endringer av neoplastiske celler. Som et ytterligere mål er det mulig å anta en annen respons på CHT av de forskjellige tumorhistotypene som kan påvises fra de forskjellige ADC-endringene indusert av CHT.

Pasientpopulasjon

Inklusjonskriterier:

• eldre, kompatible pasienter registrert for CHT, uten store kontraindikasjoner for MR-undersøkelsen;
• ikke-konfluente levermetastaser, fra hver primær karsinom histotype biopsi/kirurgisk bevist, uten intralesjonell nekrose/kalsifisering som involverer >30 % av deres volum;
• multiple konfluente hepatocellulære karsinomer, histotypebiopsi/kirurgisk utprøvd i forkant av behandling med Sorafenib;
• minst én markørlesjon som tillater reproduserbare ADC-målinger, dvs. plassert i nivå med de nedre høyre leversegmentene;
• påvisning/registrering ved kontrastforsterket CT før CHT som gjør det mulig å definere lesjonsstørrelsen eller grov parenkymal involvering (hvis HCC).

Hver pasient vil signere et informert samtykke, etter at prosedyren vil bli fullstendig forklart.

For metastasen: tre diametere av hver markørlesjon vil bli målt, og gjennomsnittlig/minimal/maksimal ADC±standardavvik vil kvantifiseres ved interesseregioner (ROIs) plassert innenfor lesjonen for å unngå lesjonsmarginer og nekrotisk/intratumoral forkalkning områder. Alle målinger vil bli gjentatt tre ganger, selv på nivået til det tilstøtende leverparenkymet (innen 3 cm fra lesjonsmarginene, med en ROI-diameter >2 cm). Følgelig vil de absolutte verdiene (s/mm2) av ADC, og ADC-prosentene vs. det tilstøtende leverparenkymet målt på de forskjellige tidspunktene bli sammenlignet.

For HCC: tre diametere av brutto parenkymal involvering vil bli målt, og gjennomsnittlig/minimal/maksimal ADC±standardavvik vil kvantifiseres av store interesseregioner (ROIs) plassert i leverlappen som inneholder involveringen. Alle målinger vil bli gjentatt tre ganger, selv på nivået til det tilstøtende normale leverparenkymet (innen 3 cm fra lesjonsmarginene, med en ROI-diameter >2 cm). Følgelig vil de absolutte verdiene (s/mm2) av ADC, og ADC-prosentene vs. det tilstøtende leverparenkymet målt på de forskjellige tidspunktene bli sammenlignet.

Bildebehandling

For metastaser: pasienter vil bli skannet med DW-MRI og kontrastforsterket CT før begynnelsen av CHT (tid 0). Tiden mellom første MR og kontrastforsterket CT bør ikke være over en uke. MR-undersøkelse vil bli gjentatt innen én uke (tid 1) og 20 dager fra begynnelsen av første syklus av CHT (tid 2), og 20 dager fra begynnelsen av andre syklus av CHT (tid 3).

For HCC: pasienter vil bli skannet med DW-MRI og kontrastforsterket CT før begynnelsen av CHT (tid 0). Tiden mellom første MR og kontrastforsterket CT bør ikke være over en uke. MR-undersøkelse gjentas etter 30 dager (tid 1), 60 dager og 90 dager (tid 3) fra begynnelsen av CHT.

Kontrastforsterket CT vil bli utført samtidig eller innen en uke etter siste MR-undersøkelse.

Kontrastforsterket CT-undersøkelse vil bli utført i henhold til etablert protokoll ved bruk av 16/64-rads utstyr i henhold til involvert senter, kontrast bolus-track teknologi, skive-tykkelse rekonstruksjon på 3 mm, før/etter ev. injeksjon av jodholdig kontrastmiddel (3 mL/s), under arteriell/portalfase.

Alle MR-undersøkelser vil bli utført med følgende 1,5-T enheter:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Nederland) (Trieste og Firenze), gradientstyrke, 30 mT/m; svinghastighet, 120 T/m/s; seks-kanals phased array multicoil;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Tyskland) (Treviso og Napoli), gradientstyrke, 45 mT/m; svinghastighet, 200 T/m/s; 2 phased-array coils med 18 elementer. De forskjellige MR-utstyret som brukes av de forskjellige sentrene vil bli kalibrert av et dedikert fantom.

Phased array multicoil vil være tilstrekkelig posisjonert for å dekke øvre del av magen til personen som ligger i liggende stilling, armene strukket over hodet for å unngå gjenstander. Pasienter, som faster fra 4 timer, vil bli instruert om å opprettholde en konstant respirasjonsdybde, selv med mulighet for å bruke eksogen oksygentilførsel for å unngå dyp respirasjon. Alle anskaffelser vil bli oppnådd ved enkeltbildesekvens for å oppnå umiddelbart/automatisk ADC-verdier.

Protokollen inkluderte følgende anskaffelser:

1. T2-vektet halv-Fourier enkeltskudd turbo spin-ekko (HASTE) fripust sekvens; tverrgående/koronale plan; TR/TE, 810/80 ms; ekkotoglengde, 69; skivenummer, 40; skivetykkelse, 5 mm; skjæringsgap, 10 %; synsfelt, 300-420 mm; effektiv matrisestørrelse, 256 x 165; tallsignalgjennomsnitt (NSA), 1; total innhentingstid, 2-3 min;
2. T1-vektet 2D gradient ekko inn/ut fase pustestoppsekvens; tverrgående plan; TR/TE, 231-121/ 14,6-2,3 ms; skivetykkelse, 5 mm; skivenummer, 24; skjæringsgap,10%; vippevinkel, 80°; sansefaktor, 1,5; synsfelt, 300-420 mm; effektiv matrisestørrelse, 256 x 165; NSA, 1; total innhentingstid, 18 s;
3. D-vektet ekko-planar bildebehandling (EPI) enkeltskudds fripustsekvenser vil bli innhentet på tverrplan med variabel EPI-faktor og følgende parametere. Fettundertrykkelse vil bli oppnådd ved spektral pre-metning inversjonsgjenoppretting. Isotropiske bevegelsessonderingsgradienter vil bli brukt for hver DwI-oppkjøp og for hver b-verdi vil det bli oppnådd bilder og tilsvarende ADC-kart.

Forskerne definerer for tiden som R de pasientene som viser en reduksjon av levermetastasen eller HCC-diameteren ≥30 % på kontrastforsterket CT tre uker etter begynnelsen av den andre CHT-syklusen; hvis ikke, ble det ansett som NR. Endringer i tumorstørrelse etter behandling ble beregnet ved å bruke formelen % Vend =(VB -Vend)/VBx100, hvor VB var lesjonsstørrelse før behandling (maksimal tverrdiameter) og Vend var lesjonsstørrelse 20 dager etter andre administrering.

På grunnlag av den dimensjonale reduksjonen av levermetastaser og parenkymal involvering (for HCC) på kontrastforsterket CT på tid 3 vs. Tid 0 skanning, hver pasient vil bli klassifisert som R eller NR i henhold til RECIST- og mRECIST-kriteriene. Deretter, på grunnlag av ADC-verdiene målt under de forskjellige MR-undersøkelsene, vil de inter/intra-individuelle ADC-verdiene bli sammenlignet med resultatene av kontrastforsterket CT for å vurdere sammenhengen mellom reduksjon av levermetastasediameteren og:

• økning av ADC-verdien på tid 3 (etter slutten av CHT);
• reduksjon av ADC-verdien på tid 1 (svært tidlig vurdering);
• økning av ADC-verdien på Tid 2 (tidlig vurdering); og å vurdere om lesjonene med den høyeste ADC-verdien før behandling også har den høyeste dimensjonsreduksjonen og den høyeste ADC-verdien ved slutten av CHT; I hvert senter vil hver evaluering bli utført tre ganger av to blindede observatører (alle opplært til å plassere ROI ved en intersenterkonferanse) for å vurdere reproduserbarheten av alle målinger. Observatørene som skal vurdere MR-bildene vil være forskjellige fra observatørene som vurderer CT-bildene og vil ikke være klar over størrelsesendringene etter CHT. Etterforskerne vil utføre matematisk datatilpasning på multi-b DW-MRI-datasett for å beregne den sanne diffusjonen og perfusjonsfraksjonen.

Statistisk analyse vil bruke lineær regresjonsanalyse for å vurdere sammenhengen mellom ADC-verdiendringene og CHT-utfallet.

Overførbarheten av resultatene fra denne studien til klinisk praksis vil være mulig etter oppnåelse av hovedmålet, tilsvarende muligheten for å stratifisere pasienter som R og NR til CHT gjennom DW-MRI like etter en ukes behandling og/eller med ADC-vurderingen før behandling. I dag er det nødvendig å vente 20-30 dager etter slutten av andre eller tredje CHT-syklus for å vite det individuelle resultatet av CHT. Dette bestemmer 2-3 måneders ineffektiv behandling med påfølgende unngåelige smerter for pasientene knyttet til legemiddeladministrasjon, og ubrukelige kostnader. Muligheten for å vite responsen til hver pasient på CHT i god tid vil tillate å unngå forgjeves medikamentadministrasjon til pasienter som kan forsøke en annen behandling eller medikamentkombinasjoner som reduserer behandlingskostnadene.

Den kliniske overførbarheten til denne studien vil bli utført etter oppnåelse av ett eller begge sekundærmålene, tilsvarende identifiseringen av funksjonelle kriterier basert på vanndiffusjon og biokjemiske egenskaper ved de neoplastiske cellene som kan foreslås som tilleggs- eller alternative kriterier til RECIST 1.1 og mRECIST, og til identifisering av en annen respons på CHT av forskjellige tumorhistotyper. Hvis bare ett av disse målene blir nådd, vil denne studien oppnå et viktig resultat, som tillater en mer korrekt vurdering av individuell respons på CHT.