Verwendung von DwI-MR zur Vorhersage des Chemotherapie-Ansprechens von Lebermetastasen und Hepatokarzinom

Bei R-Patienten sollte ab der ersten CHT-Woche eine Zunahme des mittleren Durchmessers der neoplastischen Zellen mit einer daraus folgenden Reduktion des ADC-Wertes vorliegen. Dann sollte der ADC-Wert nach 2-3 Wochen aufgrund der Verringerung des Zellvolumens und der Erhöhung der Membranpermeabilität ansteigen. Bei NR-Patienten sollten diese biochemischen Veränderungen nicht mit einem daraus resultierenden konstanten ADC-Wert vor/nach CHT vorhanden sein. Unsere multizentrische Studie wird die Rekrutierung einer höheren Anzahl von Patienten im Vergleich zu früheren Studien ermöglichen. Darüber hinaus wird derzeit das Ergebnis der CHT bei Lebermetastasen nur nach 2-3 CHT-Zyklen gemäß RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) und dann lediglich auf dimensionaler Basis bewertet. Wie auch immer, häufig können Lebermetastasen bei R-Patienten keine signifikante Dimensionsänderung zeigen, während sie mehrere biochemische/metabolische Veränderungen aufweisen, die nicht im RECIST enthalten sind, aber wahrscheinlich durch DW-MRT nachweisbar sind.

Das Hauptziel der Studie ist die frühzeitige Beurteilung des CHT-Ergebnisses bei Lebermetastasen und fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC). Patienten mit Lebermetastasen werden auf der Grundlage der kontrastverstärkten CT-Untersuchung, die 20 Tage nach Beginn des zweiten CHT-Zyklus durchgeführt wird, als R und NR stratifiziert; Patienten mit HCC, die sich einer Therapie mit Sorafenib unterziehen, werden auf der Grundlage der kontrastverstärkten CT-Untersuchung, die 90 Tage nach Beginn der Therapie durchgeführt wird, als R und NR stratifiziert. Die vor und nach dem ersten CHT-Zyklus erhaltenen ADC-Werte werden zwischen jeder Patientenkategorie verglichen, um den Grad der Übereinstimmung zwischen den dimensionalen und funktionellen Parametern zu beurteilen. Darüber hinaus ist es das Ziel der Forscher zu beurteilen, ob diejenigen Lebermetastasen oder HCCs, die vor der CHT einen niedrigeren ADC-Wert aufweisen, tatsächlich besser auf die CHT ansprechen als Lebermetastasen und HCCs, die einen höheren ADC-Wert aufweisen.

Sekundäre Ziele: Vorschlag einiger zusätzlicher funktioneller Kriterien zu den RECIST 1.1- und mRECIST-Kriterien (für HCC) basierend auf Wasserdiffusion und biochemischen Veränderungen der neoplastischen Zellen. Als weiteres Ziel ist es möglich, eine unterschiedliche Antwort auf CHT der unterschiedlichen Tumorhistotypen anzunehmen, die aus den unterschiedlichen ADC-Veränderungen nachweisbar sind, die durch CHT induziert werden.

Patientenpopulation

Einschlusskriterien:

• volljährig, konform, Patienten, die für die CHT eingeschrieben sind, ohne wesentliche Kontraindikationen für die MR-Untersuchung;
• nicht konfluente Lebermetastasen, von jedem primären Karzinom-Histotyp Biopsie/chirurgisch nachgewiesen, ohne intraläsionale Nekrosen/Verkalkungen mit > 30 % ihres Volumens;
• multiple konfluierende hepatozelluläre Karzinome, Histotypbiopsie/chirurgisch bestätigt in Vorbehandlung mit Sorafenib;
• mindestens eine Markerläsion, die reproduzierbare ADC-Messungen ermöglicht, d. h. auf Höhe der unteren rechten Lebersegmente platziert;
• Erkennung/Registrierung durch kontrastverstärktes CT vor CHT, die es ermöglichen, die Läsionsgröße oder die makroskopische Beteiligung des Parenchyms (bei HCC) zu definieren.

Jeder Patient wird eine Einverständniserklärung unterzeichnen, nachdem das Verfahren vollständig erklärt wurde.

Für die Metastasen: Drei Durchmesser jeder Markerläsion werden gemessen, und die mittlere/minimale/maximale ADC ± Standardabweichung wird durch die Region-of-Interests (ROIs) quantifiziert, die innerhalb der Läsion platziert werden, um Läsionsränder und die nekrotische/intratumorale Verkalkung zu vermeiden Bereiche. Alle Messungen werden dreimal wiederholt, auch auf der Ebene des angrenzenden Leberparenchyms (innerhalb von 3 cm von den Läsionsrändern, wobei ein ROI-Durchmesser > 2 cm beibehalten wird). Folglich werden die Absolutwerte (s/mm2) von ADC und die ADC-Prozentsätze gegenüber dem angrenzenden Leberparenchym, gemessen zu den verschiedenen Zeiten, verglichen.

Für HCC: Drei Durchmesser der groben parenchymalen Beteiligung werden gemessen, und die mittlere/minimale/maximale ADC ± Standardabweichung wird durch große Region-of-Interests (ROIs) quantifiziert, die innerhalb des Leberlappens platziert werden, der die Beteiligung enthält. Alle Messungen werden dreimal wiederholt, auch auf der Ebene des angrenzenden normalen Leberparenchyms (innerhalb von 3 cm von den Läsionsrändern, wobei ein ROI-Durchmesser > 2 cm beibehalten wird). Folglich werden die Absolutwerte (s/mm2) von ADC und die ADC-Prozentsätze gegenüber dem angrenzenden Leberparenchym, gemessen zu den verschiedenen Zeiten, verglichen.

Bildgebung

Bei Metastasen: Die Patienten werden vor Beginn der CHT (Zeitpunkt 0) mit DW-MRT und kontrastverstärktem CT gescannt. Die Zeit zwischen initialem MRT und kontrastverstärktem CT sollte nicht länger als eine Woche sein. Die MRT-Untersuchung wird innerhalb einer Woche (Zeit 1) und 20 Tage nach Beginn des ersten CHT-Zyklus (Zeit 2) und 20 Tage nach Beginn des zweiten CHT-Zyklus (Zeit 3) wiederholt.

Für HCC: Die Patienten werden vor Beginn der CHT (Zeit 0) mit DW-MRT und kontrastverstärktem CT gescannt. Die Zeit zwischen initialem MRT und kontrastverstärktem CT sollte nicht länger als eine Woche sein. Die MRT-Untersuchung wird nach 30 Tagen (Zeit 1), 60 Tagen und 90 Tagen (Zeit 3) ab Beginn der CHT wiederholt.

Eine kontrastverstärkte CT wird zeitgleich oder innerhalb einer Woche nach der letzten MRT-Untersuchung durchgeführt.

Die kontrastmittelunterstützte CT-Untersuchung wird nach einem etablierten Protokoll unter Verwendung eines 16/64-Zeilen-Geräts entsprechend dem beteiligten Zentrum durchgeführt, Kontrast-Bolus-Track-Technologie, Schichtdickenrekonstruktion von 3 mm, vor/nach ev. Injektion von jodiertem Kontrastmittel (3 ml/s), während der arteriellen/portalen Phase.

Alle MR-Untersuchungen werden mit folgenden 1,5-T-Geräten durchgeführt:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Niederlande) (Triest und Florenz), Gradientenstärke, 30 mT/m; Anstiegsgeschwindigkeit 120 T/m/s; Sechskanal-Phased-Array-Multispule;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Deutschland) (Treviso und Napoli), Gradientenstärke, 45 mT/m; Anstiegsgeschwindigkeit 200 T/m/s; 2 Phased-Array-Spulen mit 18 Elementen. Die verschiedenen MR-Geräte, die von den verschiedenen Zentren verwendet werden, werden durch ein spezielles Phantom kalibriert.

Die Phased-Array-Multispule wird angemessen positioniert, um den Oberbauch des in Rückenlage liegenden Subjekts abzudecken, wobei die Arme über dem Kopf ausgestreckt sind, um Artefakte zu vermeiden. Patienten, die ab 4 Stunden nüchtern sind, werden angewiesen, eine konstante Atemtiefe beizubehalten, auch mit der Möglichkeit, eine exogene Sauerstoffzufuhr zu verwenden, um eine tiefe Atmung zu vermeiden. Alle Erfassungen werden durch Einzelschusssequenz erhalten, um die ADC-Werte sofort/automatisch zu erhalten.

Das Protokoll umfasste die folgenden Akquisitionen:

1. T2-gewichtete Halb-Fourier-Single-Shot-Turbo-Spin-Echo (HASTE)-Freiatemsequenz; transversale/koronale Ebene; TR/TE, 810/80 ms; Echozuglänge, 69; Scheibennummer 40; Scheibendicke 5 mm; Kreuzungslücke 10 %; Sichtfeld, 300-420 mm; effektive Matrixgröße, 256 x 165; Anzahl Signalmittelwerte (NSA), 1; Gesamterfassungszeit 2–3 min;
2. T1-gewichtetes 2D-Gradientenecho in/out-Phase Atemanhaltesequenz; Querebene; TR/TE, 231-121/14.6-2.3 MS; Scheibendicke 5 mm; Scheibennummer 24; Kreuzungslücke, 10 %; Flipwinkel 80°; Sinnfaktor 1,5; Sichtfeld, 300-420 mm; effektive Matrixgröße, 256 x 165; NSA, 1; Gesamterfassungszeit 18 s;
3. D-gewichtete echoplanare Bildgebung (EPI) Einzelschuss-Freiatemsequenzen werden auf transversaler Ebene mit variablem EPI-Faktor und den folgenden Parametern erfasst. Die Fettunterdrückung wird durch spektrale Vorsättigungsinversionswiederherstellung erreicht. Für jede DwI-Erfassung werden isotrope Bewegungssondierungsgradienten angewendet, und für jeden b-Wert werden Bilder und eine entsprechende ADC-Karte erhalten.

Die Prüfärzte definieren derzeit diejenigen Patienten als R, die drei Wochen nach Beginn des zweiten CHT-Zyklus eine Verringerung der Lebermetastasen oder des HCC-Durchmessers ≥ 30 % im kontrastmittelunterstützten CT zeigen; wenn nicht, wurde es als NR betrachtet. Veränderungen der Tumorgröße nach der Behandlung wurden unter Verwendung der Formel % Vend = (VB – Vend)/VB × 100 berechnet, wobei VB die Läsionsgröße vor der Behandlung (maximaler Querdurchmesser) und Vend die Läsionsgröße 20 Tage nach der zweiten Verabreichung war.

Anhand der Dimensionsreduktion von Lebermetastasen und Parenchymbeteiligung (bei HCC) im kontrastmittelunterstützten CT zum Zeitpunkt 3 vs. Beim Scan zum Zeitpunkt 0 wird jeder Patient gemäß den RECIST- und mRECIST-Kriterien als R oder NR klassifiziert. Anschließend werden auf Basis der bei den verschiedenen MR-Untersuchungen gemessenen ADC-Werte die inter-/individuellen ADC-Werte mit den Ergebnissen der kontrastmittelunterstützten CT verglichen, um den Zusammenhang zwischen der Reduktion des Lebermetastasendurchmessers und:

• Erhöhung des ADC-Wertes zum Zeitpunkt 3 (nach Ende der CHT);
• Reduktion des ADC-Wertes zum Zeitpunkt 1 (sehr frühe Einschätzung);
• Anstieg des ADC-Wertes zum Zeitpunkt 2 (Frühbeurteilung); und um zu beurteilen, ob die Läsionen mit dem höchsten ADC-Wert vor der Behandlung auch die höchste Dimensionsreduktion und den höchsten ADC-Wert am Ende der CHT aufweisen; In jedem Zentrum wird jede Bewertung dreimal von zwei verblindeten Beobachtern durchgeführt (die alle durch eine zentrumsübergreifende Konferenz darin geschult wurden, den ROI zu platzieren), um die Reproduzierbarkeit aller Messungen zu beurteilen. Die Beobachter, die die MR-Bilder beurteilen, unterscheiden sich von den Beobachtern, die die CT-Bilder beurteilen, und sind sich der Größenänderungen nach der CHT nicht bewusst. Die Forscher führen eine mathematische Datenanpassung an Multi-b-DW-MRI-Datensätzen durch, um die wahre Diffusion und den Perfusionsanteil zu berechnen.

Die statistische Analyse verwendet eine lineare Regressionsanalyse, um den Zusammenhang zwischen den ADC-Wertänderungen und dem CHT-Ergebnis zu bewerten.

Die Übertragbarkeit der Ergebnisse der vorliegenden Studie auf die klinische Praxis wird nach Erreichen des primären Ziels möglich sein, entsprechend der Möglichkeit der Stratifizierung von Patienten als R und NR zu CHT durch DW-MRI bereits nach einer Behandlungswoche und/oder mit der ADC-Bewertung vor der Behandlung. Heutzutage ist es notwendig, 20-30 Tage nach dem Ende des zweiten oder dritten CHT-Zyklus zu warten, um das individuelle Ergebnis der CHT zu kennen. Dies bestimmt 2-3 Monate unwirksame Therapie mit daraus resultierenden vermeidbaren Schmerzen für die Patienten im Zusammenhang mit der Arzneimittelverabreichung und unbrauchbaren Kosten. Die Möglichkeit, die Reaktion jedes Patienten auf CHT rechtzeitig zu kennen, wird es ermöglichen, eine vergebliche Arzneimittelverabreichung an Patienten zu vermeiden, die eine andere Behandlung oder Arzneimittelkombination versuchen könnten, wodurch die Behandlungskosten gesenkt werden.

Die klinische Übertragbarkeit der vorliegenden Studie wird nach Erreichen eines oder beider sekundären Ziele durchgeführt, die der Identifizierung funktioneller Kriterien auf der Grundlage der Wasserdiffusion und biochemischer Merkmale der neoplastischen Zellen entsprechen, die als zusätzliche oder alternative Kriterien vorgeschlagen werden können RECIST 1.1 und mRECIST sowie zur Identifizierung einer unterschiedlichen Reaktion auf CHT bei unterschiedlichen Tumorhistotypen. Wenn nur eines dieser Ziele erreicht wird, wird diese Studie ein wichtiges Ergebnis erzielen, das eine genauere Beurteilung der individuellen Reaktion auf CHT ermöglicht.