Gebruik van DwI-MR om chemotherapierespons van levermetastasen en hepatocarcinoom te voorspellen

Bij R-patiënten zou vanaf de eerste week van CHT een toename van de gemiddelde diameter van de neoplastische cellen aanwezig moeten zijn met als gevolg een verlaging van de ADC-waarde. Vervolgens zou de ADC-waarde na 2-3 weken moeten stijgen door de vermindering van het celvolume en door de toename van de membraanpermeabiliteit. Bij NR-patiënten zouden deze biochemische veranderingen niet aanwezig moeten zijn met als gevolg een constante ADC-waarde voor/na CHT. Onze multicenter studie zal de rekrutering van een groter aantal patiënten mogelijk maken dan eerdere studies. Bovendien wordt momenteel de uitkomst van CHT bij levermetastasen pas geëvalueerd na 2-3 cycli van CHT volgens de RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) en dan alleen op een dimensionale basis. Hoe dan ook, frequente levermetastasen bij R-patiënten kunnen geen significante dimensionale verandering vertonen, terwijl ze verschillende biochemische/metabolische veranderingen vertonen, niet opgenomen in de RECIST, maar waarschijnlijk detecteerbaar door DW-MRI.

Het hoofddoel van de studie is de vroege beoordeling van de CHT-uitkomst bij levermetastasen en gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC). Patiënten met levermetastasen zullen worden gestratificeerd als R en NR op basis van het contrastversterkte CT-onderzoek dat 20 dagen na het begin van de tweede cyclus van CHT wordt uitgevoerd; patiënten met HCC die een behandeling met Sorafenib ondergaan, zullen worden gestratificeerd als R en NR op basis van het contrastversterkte CT-onderzoek dat 90 dagen na het begin van de therapie wordt uitgevoerd. De ADC-waarden verkregen voor en na de eerste CHT-cyclus zullen tussen elke patiëntencategorie worden vergeleken om de mate van overeenstemming tussen de dimensionale en functionele parameters te beoordelen. Bovendien is het doel van de onderzoekers om te beoordelen of levermetastasen of HCC's met een lagere ADC-waarde vóór CHT daadwerkelijk beter reageren op CHT in vergelijking met levermetastasen en HCC's met een hogere ADC-waarde.

Secundaire doelstellingen: enkele aanvullende functionele criteria voorstellen voor de RECIST 1.1- en mRECIST-criteria (voor HCC) op basis van waterdiffusie en biochemische veranderingen van de neoplastische cellen. Als een ander doel is het mogelijk om een ​​verschillende respons op CHT te veronderstellen van de verschillende tumorhistotypes die kunnen worden gedetecteerd door de verschillende ADC-veranderingen die door CHT worden geïnduceerd.

Patiëntenpopulatie

Inclusiecriteria:

• van leeftijd, volgzaam, patiënten ingeschreven voor CHT, zonder grote contra-indicaties voor het MR-onderzoek;
• niet-confluente levermetastasen, van elk primair carcinoom histotype biopsie/chirurgisch bewezen, zonder intralesionale necrose/calcificatie waarbij >30% van hun volume betrokken is;
• multipele confluente hepatocellulaire carcinomen, histotypebiopsie/chirurgisch bewezen voorafgaand aan behandeling met Sorafenib;
• ten minste één markerlaesie die reproduceerbare ADC-metingen mogelijk maakt, d.w.z. geplaatst ter hoogte van de leversegmenten rechtsonder;
• detectie/inschrijving door contrastversterkte CT vóór CHT waarmee de laesiegrootte of de grove parenchymale betrokkenheid (indien HCC) kan worden bepaald.

Elke patiënt tekent een geïnformeerde toestemming, nadat de procedure volledig is uitgelegd.

Voor de metastase: drie diameters van elke markerlaesie zullen worden gemeten, en de gemiddelde/minimale/maximale ADC ± standaarddeviatie zal worden gekwantificeerd door interessegebieden (ROI's) die in de laesie zijn geplaatst, waarbij laesiemarges en necrotische/intratumorale verkalking worden vermeden gebieden. Alle metingen worden driemaal herhaald, zelfs op het niveau van het aangrenzende leverparenchym (binnen 3 cm van de laesieranden, met behoud van een ROI-diameter >2 cm). Bijgevolg zullen de absolute waarden (s/mm2) van ADC en de ADC-percentages vs. het aangrenzende leverparenchym gemeten op de verschillende tijdstippen worden vergeleken.

Voor HCC: drie diameters van grove parenchymale betrokkenheid zullen worden gemeten, en de gemiddelde/minimale/maximale ADC ± standaarddeviatie zal worden gekwantificeerd door grote interessegebieden (ROI's) die zijn geplaatst in de leverkwab die de betrokkenheid bevat. Alle metingen worden drie keer herhaald, zelfs op het niveau van het aangrenzende normale leverparenchym (binnen 3 cm van de laesieranden, met behoud van een ROI-diameter >2 cm). Bijgevolg zullen de absolute waarden (s/mm2) van ADC en de ADC-percentages vs. het aangrenzende leverparenchym gemeten op de verschillende tijdstippen worden vergeleken.

In beeld brengen

Voor metastase: patiënten worden gescand door DW-MRI en contrastversterkte CT vóór het begin van CHT (tijd 0). De tijd tussen de eerste MRI en contrastversterkte CT mag niet langer zijn dan een week. MRI-onderzoek wordt herhaald binnen een week (Tijd 1) en 20 dagen vanaf het begin van de eerste cyclus van CHT (Tijd 2), en 20 dagen vanaf het begin van de tweede cyclus van CHT (Tijd 3).

Voor HCC: patiënten worden gescand door DW-MRI en contrastversterkte CT vóór het begin van CHT (Tijd 0). De tijd tussen de eerste MRI en contrastversterkte CT mag niet langer zijn dan een week. MRI-onderzoek wordt herhaald na 30 dagen (Tijd 1), 60 dagen en 90 dagen (Tijd 3) vanaf het begin van de CHT.

Contrast-versterkte CT wordt contemporain of binnen een week na het laatste MRI-onderzoek uitgevoerd.

CT-onderzoek met contrastversterking zal worden uitgevoerd volgens een vastgesteld protocol met behulp van een 16/64-rijenapparatuur volgens het betrokken centrum, contrast bolus-track-technologie, reconstructie van de plakdikte van 3 mm, voor/na ev. injectie van gejodeerd contrastmiddel (3 ml/s), tijdens arteriële/portale fase.

Alle MR-onderzoeken worden uitgevoerd met de volgende 1,5-T-eenheden:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Nederland) (Triëst en Florence), gradiëntsterkte, 30 mT/m; zwenksnelheid, 120 T/m/s; zeskanaals phased array multicoil;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Duitsland) (Treviso en Napoli), gradiëntsterkte, 45 mT/m; zwenksnelheid, 200 T/m/s; 2 phased-array spoelen met 18 elementen. De verschillende MR-apparatuur die door de verschillende centra wordt gebruikt, zal worden gekalibreerd door een speciaal fantoom.

De phased array multicoil zal voldoende worden gepositioneerd om de bovenbuik te bedekken van het onderwerp dat in rugligging ligt, de armen gestrekt over het hoofd om artefacten te voorkomen. Patiënten die nuchter zijn vanaf 4 uur, zullen worden geïnstrueerd om een ​​constante ademhalingsdiepte aan te houden, zelfs met de mogelijkheid om exogene zuurstoftoediening te gebruiken om diepe ademhaling te vermijden. Alle acquisities worden verkregen door middel van een enkelvoudige reeks om onmiddellijk/automatisch de ADC-waarden te verkrijgen.

Het protocol omvatte de volgende overnames:

1. T2-gewogen half-Fourier single-shot turbo spin-echo (HASTE) vrije ademsequentie; transversaal/coronaal vlak; TR/TE, 810/80 ms; lengte echotrein, 69; schijfnummer, 40; plakdikte, 5 mm; kruising kloof, 10%; gezichtsveld, 300-420 mm; effectieve matrixgrootte, 256 x 165; aantal signaalgemiddelden (NSA), 1; totale acquisitietijd, 2-3 min;
2. T1-gewogen 2D-gradiënt-echo in/uit-fase adem-inhoudsequentie; dwarsvlak; TR/TE, 231-121/14.6-2.3 Mevr; plakdikte, 5 mm; schijfnummer, 24; kruising kloof, 10%; draaihoek, 80°; gevoelsfactor, 1,5; gezichtsveld, 300-420 mm; effectieve matrixgrootte, 256 x 165; NSA, 1; totale acquisitietijd, 18 s;
3. D-gewogen echo-planaire beeldvorming (EPI) enkelvoudige vrije-ademsequenties zullen worden verkregen op het transversale vlak met een variabele EPI-factor en de volgende parameters. Vetonderdrukking zal worden verkregen door herstel van spectrale pre-saturatie-inversie. Isotrope bewegingssonde-gradiënten zullen worden toegepast voor elke DwI-acquisitie en voor elke b-waarde zullen afbeeldingen en bijbehorende ADC-kaart worden verkregen.

De onderzoekers definiëren momenteel als R die patiënten die drie weken na het begin van de tweede CHT-cyclus een vermindering van de levermetastase of HCC-diameter ≥30% vertonen op CT met contrastversterking; zo niet, dan werd het beschouwd als NR. Veranderingen in tumorgrootte na behandeling werden berekend door gebruik te maken van de formule % Vend =(VB -Vend)/VBx100, waarbij VB de laesiegrootte vóór behandeling was (maximale transversale diameter) en Vend de laesiegrootte 20 dagen na de tweede toediening was.

Op basis van de dimensionale reductie van levermetastasen en parenchymale betrokkenheid (voor HCC) op contrastversterkte CT op tijd 3 vs. Tijd 0 scan, wordt elke patiënt geclassificeerd als R of NR volgens de RECIST- en mRECIST-criteria. Daarna zullen op basis van de ADC-waarden gemeten tijdens de verschillende MR-onderzoeken de inter/individuele ADC-waarden worden vergeleken met de resultaten van contrastversterkte CT om de relatie tussen verkleining van de levermetastasediameter en:

• verhoging van de ADC-waarde op Tijdstip 3 (na het einde van CHT);
• verlaging van de ADC-waarde op tijd 1 (zeer vroege beoordeling);
• verhoging van de ADC-waarde op tijd 2 (vroege beoordeling); en om te beoordelen of de laesies met de hoogste ADC-waarde vóór de behandeling ook de hoogste dimensionale reductie en de hoogste ADC-waarde aan het einde van CHT vertonen; In elk centrum wordt elke evaluatie drie keer uitgevoerd door twee geblindeerde waarnemers (allemaal getraind in het plaatsen van de ROI door een intercentrische conferentie) om de reproduceerbaarheid van alle metingen te beoordelen. De waarnemers die de MR-beelden beoordelen, verschillen van de waarnemers die de CT-beelden beoordelen en zijn niet op de hoogte van de grootteveranderingen na CHT. De onderzoekers zullen gegevens wiskundige aanpassing uitvoeren op multi-b DW-MRI-gegevenssets om de ware diffusie en de perfusiefractie te berekenen.

Statistische analyse zal lineaire regressieanalyse gebruiken om de associatie tussen de ADC-waardeveranderingen en de CHT-uitkomst te beoordelen.

De overdraagbaarheid van de resultaten van de huidige studie naar de klinische praktijk zal mogelijk zijn na het bereiken van de primaire doelstelling, wat overeenkomt met de mogelijkheid om patiënten te stratificeren als R en NR voor CHT via DW-MRI net na een week behandeling en/of met de ADC-beoordeling vóór de behandeling. Tegenwoordig is het nodig om 20-30 dagen na het einde van de tweede of derde CHT-cyclus te wachten om de individuele uitkomst van CHT te kennen. Dit bepaalt 2-3 maanden van ineffectieve therapie met daaruit voortvloeiende vermijdbare pijn voor de patiënten in verband met medicijntoediening en onbruikbare kosten. De mogelijkheid om de reactie van elke patiënt op CHT ruim van tevoren te kennen, zal het mogelijk maken om ijdele medicijntoediening aan patiënten die een andere behandeling of medicijncombinatie zouden kunnen proberen, te vermijden, waardoor de behandelingskosten worden verlaagd.

De klinische overdraagbaarheid van de huidige studie zal worden uitgevoerd na het bereiken van een of beide secundaire doelstellingen, overeenkomend met de identificatie van functionele criteria op basis van waterdiffusie en biochemische kenmerken van de neoplastische cellen die kunnen worden voorgesteld als aanvullende of alternatieve criteria voor de RECIST 1.1 en mRECIST, en de identificatie van een verschillende respons op CHT van verschillende tumorhistotypes. Als slechts één van deze doelstellingen wordt bereikt, zal deze studie een belangrijk resultaat opleveren, waardoor een meer correcte beoordeling van de individuele reactie op CHT mogelijk wordt.