Användning av DwI-MR för att förutsäga kemoterapisvar av levermetastaser och hepatokarcinom

Hos R-patienter bör en ökning av medeldiametern för de neoplastiska cellerna förekomma från den första veckan av CHT med en åtföljande minskning av ADC-värdet. Sedan bör ADC-värdet öka efter 2-3 veckor på grund av minskningen av cellvolymen och ökad membranpermeabilitet. Hos NR-patienter bör dessa biokemiska förändringar inte vara närvarande med ett påföljande konstant ADC-värde före/efter CHT. Vår multicenterstudie kommer att möjliggöra rekrytering av ett större antal patienter jämfört med tidigare studier. Dessutom utvärderas för närvarande resultatet av CHT i levermetastaser endast efter 2-3 cykler av CHT enligt RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) och sedan bara på en dimensionell basis. Hur som helst, ofta levermetastaser hos R-patienter kan inte visa någon signifikant dimensionsförändring, medan de uppvisar flera biokemiska/metaboliska förändringar, inte inkluderade i RECIST, men troligen kan detekteras med DW-MRI.

Huvudsyftet med studien är en tidig bedömning av CHT-resultat vid levermetastaser och avancerade hepatocellulära karcinom (HCC). Patienter med levermetastaser kommer att stratifieras som R och NR på basis av den kontrastförstärkta CT-undersökningen som utförs 20 dagar efter början av den andra cykeln av CHT; Patienter med HCC som genomgår behandling med Sorafenib kommer att stratifieras som R och NR på basis av den kontrastförstärkta CT-undersökningen som utförs 90 dagar efter behandlingens början. ADC-värdena som erhålls före och efter den första CHT-cykeln kommer att jämföras mellan varje patientkategori för att bedöma graden av överensstämmelse mellan dimensionella och funktionella parametrar. Dessutom är utredarnas mål att bedöma om de levermetastaser eller HCC som uppvisar ett lägre ADC-värde före CHT faktiskt är mer känsliga för CHT jämfört med levermetastaser och HCC som uppvisar ett högre ADC-värde.

Sekundära mål: att föreslå några ytterligare funktionella kriterier till kriterierna RECIST 1.1 och mRECIST (för HCC) baserade på vattendiffusion och biokemiska förändringar av neoplastiska celler. Som ett ytterligare mål är det möjligt att anta en annan respons på CHT av de olika tumörhistotyperna som kan detekteras från de olika ADC-förändringarna inducerade av CHT.

Patientpopulation

Inklusionskriterier:

• äldre, följsamma, patienter inskrivna för CHT, utan större kontraindikationer för MR-undersökningen;
• icke-konfluenta levermetastaser, från varje primär karcinomhistotypbiopsi/kirurgiskt bevisad, utan intralesional nekros/förkalkning som involverar >30 % av deras volym;
• multipla konfluenta hepatocellulära karcinom, histotypbiopsi/kirurgiskt beprövad vid förberedande behandling med Sorafenib;
• minst en markörskada som tillåter reproducerbara ADC-mätningar, dvs. placerad i nivå med de nedre högra leversegmenten;
• upptäckt/registrering genom kontrastförstärkt CT före CHT som gör det möjligt att definiera lesionsstorleken eller den grova parenkymala inblandningen (om HCC).

Varje patient kommer att underteckna ett informerat samtycke, efter att proceduren kommer att förklaras fullständigt.

För metastasen: tre diameter av varje markörskada kommer att mätas, och medel/minimal/maximal ADC±standardavvikelse kommer att kvantifieras genom region-of-interests (ROI) placerade inom lesionen för att undvika lesionsmarginaler och nekrotisk/intratumoral förkalkning områden. Alla mätningar kommer att upprepas tre gånger även i nivå med det intilliggande leverparenkymet (inom 3 cm från lesionsmarginalerna, med en ROI-diameter >2 cm). Följaktligen kommer de absoluta värdena (s/mm2) för ADC och ADC-procentsatserna kontra det intilliggande leverparenkymet uppmätt vid de olika tidpunkterna att jämföras.

För HCC: tre diameter av grov parenkymal inblandning kommer att mätas, och medel/minimal/maximal ADC±standardavvikelse kommer att kvantifieras av stora regioner av intressen (ROI) placerade i leverloben som innehåller inblandningen. Alla mätningar kommer att upprepas tre gånger även på nivån för det intilliggande normala leverparenkymet (inom 3 cm från lesionsmarginalerna, med en ROI-diameter >2 cm). Följaktligen kommer de absoluta värdena (s/mm2) för ADC och ADC-procentsatserna kontra det intilliggande leverparenkymet uppmätt vid de olika tidpunkterna att jämföras.

Avbildning

För metastaser: patienter ska skannas med DW-MRI och kontrastförstärkt CT innan CHT börjar (tid 0). Tiden mellan den första magnetröntgen och kontrastförstärkt CT bör inte vara över en vecka. MRT-undersökning kommer att upprepas inom en vecka (tid 1) och 20 dagar från början av den första cykeln av CHT (tid 2), och 20 dagar från början av den andra cykeln av CHT (tid 3).

För HCC: patienter ska skannas med DW-MRI och kontrastförstärkt CT innan CHT börjar (tid 0). Tiden mellan den första magnetröntgen och kontrastförstärkt CT bör inte vara över en vecka. MRT-undersökning kommer att upprepas efter 30 dagar (tid 1), 60 dagar och 90 dagar (tid 3) från början av CHT.

Kontrastförstärkt CT kommer att utföras samtidigt eller inom en vecka efter den sista magnetröntgenundersökningen.

Kontrastförstärkt CT-undersökning kommer att utföras enligt ett fastställt protokoll med användning av en 16/64-rads utrustning enligt inblandat centrum, kontrast bolus-track-teknik, skivtjockleksrekonstruktion på 3 mm, före/efter ev. injektion av joderat kontrastmedel (3 mL/s), under arteriell/portalfas.

Alla MR-undersökningar kommer att utföras med följande 1,5-T-enheter:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Nederländerna) (Trieste och Florens), gradientstyrka, 30 mT/m; svänghastighet, 120 T/m/s; sex-kanals fasad array multicoil;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Tyskland) (Treviso och Napoli), gradientstyrka, 45 mT/m; svänghastighet, 200 T/m/s; 2 fasade arrayspolar med 18 element. De olika MR-utrustningar som används av de olika centren kommer att kalibreras av en dedikerad fantom.

Phased array multicoil kommer att placeras på lämpligt sätt för att täcka den övre delen av magen på patienten som ligger i ryggläge, armarna utsträckta över huvudet för att undvika artefakter. Patienter som fastar från 4 timmar kommer att instrueras att upprätthålla ett konstant andningsdjup, även med möjlighet att använda exogen syretillförsel för att undvika djup andning. Alla förvärv kommer att erhållas genom en sekvens för att erhålla ADC-värdena omedelbart/automatiskt.

Protokollet innehöll följande förvärv:

1. T2-viktad halv-Fourier single-shot turbo spin-eko (HASTE) friandningssekvens; tvärgående/koronala plan; TR/TE, 810/80 ms; ekotågslängd, 69; skiva nummer, 40; skivtjocklek, 5 mm; skärningsgap, 10 %; synfält, 300-420 mm; effektiv matrisstorlek, 256 x 165; antal signalmedelvärden (NSA), 1; total förvärvstid, 2-3 min;
2. T1-vägd 2D gradient eko in/ut fas andningshållningssekvens; tvärgående plan; TR/TE, 231-121/ 14,6-2,3 Fröken; skivtjocklek, 5 mm; skivnummer, 24; skärningsgap,10%; vändvinkel, 80°; avkänningsfaktor, 1,5; synfält, 300-420 mm; effektiv matrisstorlek, 256 x 165; NSA, 1; total förvärvstid, 18 s;
3. D-viktade eko-planar avbildning (EPI) single-shot free-breath-sekvenser kommer att förvärvas på tvärplan med variabel EPI-faktor och följande parametrar. Fettundertryckning kommer att erhållas genom spektral återhämtning av inversion före mättnad. Isotropiska rörelsesonderingsgradienter kommer att tillämpas för varje DwI-förvärv och för varje b-värde kommer bilder och motsvarande ADC-karta att erhållas.

Utredarna definierar för närvarande som R de patienter som visar en minskning av levermetastasen eller HCC-diameter ≥30 % på kontrastförstärkt CT tre veckor efter början av den andra CHT-cykeln; om inte, ansågs det vara NR. Förändringar i tumörstorlek efter behandling beräknades genom att använda formeln % Vend =(VB -Vend)/VBx100, där VB var lesionsstorlek före behandling (maximal tvärdiameter) och Vend var lesionsstorlek 20 dagar efter den andra administreringen.

På grundval av den dimensionella minskningen av levermetastaser och parenkymal inblandning (för HCC) på kontrastförstärkt CT på tid 3 vs. Tid 0 skanning, varje patient kommer att klassificeras som R eller NR enligt RECIST- och mRECIST-kriterierna. Därefter, på basis av ADC-värdena uppmätta under de olika MR-undersökningarna, kommer de inter-/inindividuella ADC-värdena att jämföras med resultaten av kontrastförstärkt CT för att bedöma sambandet mellan reduktion av levermetastasdiametern och:

• ökning av ADC-värdet vid tidpunkt 3 (efter slutet av CHT);
• minskning av ADC-värdet vid tid 1 (mycket tidig bedömning);
• ökning av ADC-värdet vid tid 2 (tidig bedömning); och att bedöma om lesionerna med det högsta ADC-värdet före behandling också uppvisar den högsta dimensionsreduktionen och det högsta ADC-värdet i slutet av CHT; I varje center kommer varje utvärdering att utföras tre gånger av två blinda observatörer (alla utbildade i hur man placerar ROI genom en intercenterkonferens) för att bedöma reproducerbarheten av alla mätningar. Observatörerna som kommer att bedöma MR-bilderna kommer att skilja sig från observatörerna som bedömer CT-bilderna och kommer inte att vara medvetna om storleksförändringarna efter CHT. Utredarna kommer att utföra matematisk dataanpassning på multi-b DW-MRI-datauppsättningar för att beräkna den sanna diffusionen och perfusionsfraktionen.

Statistisk analys kommer att använda linjär regressionsanalys för att bedöma sambandet mellan ADC-värdeförändringarna och CHT-utfallet.

Överförbarheten av resultaten från föreliggande studie till klinisk praxis kommer att vara möjlig efter uppnåendet av det primära målet, vilket motsvarar möjligheten att stratifiera patienter som R och NR till CHT genom DW-MRI strax efter en veckas behandling och/eller med ADC-bedömningen före behandling. Nuförtiden är det nödvändigt att vänta 20-30 dagar efter slutet av den andra eller tredje CHT-cykeln för att veta det individuella resultatet av CHT. Detta avgör 2-3 månaders ineffektiv terapi med åtföljande undvikbar smärta för patienterna relaterad till läkemedelsadministration och oanvändbara kostnader. Möjligheten att känna till varje patients svar på CHT i god tid kommer att göra det möjligt att undvika fåfäng läkemedelsadministrering till patienter som skulle kunna prova en annan behandling eller läkemedelskombinationer som minskar behandlingskostnaderna.

Den kliniska överförbarheten av föreliggande studie kommer att utföras efter uppnåendet av ett eller båda sekundära målen, motsvarande identifieringen av funktionella kriterier baserade på vattendiffusion och biokemiska egenskaper hos de neoplastiska cellerna som kan föreslås som ytterligare eller alternativa kriterier till RECIST 1.1 och mRECIST, och till identifieringen av ett annat svar på CHT av olika tumörhistotyper. Om endast ett av dessa mål kommer att uppnås kommer denna studie att uppnå ett viktigt resultat, vilket möjliggör en mer korrekt bedömning av individuell respons på CHT.