使用 DwI-MR 预测肝转移和肝癌的化疗反应

在 R 患者中，肿瘤细胞平均直径的增加应该从 CHT 的第一周开始出现，随之而来的是 ADC 值的降低。 然后，由于细胞体积减少和膜通透性增加，ADC 值应在 2-3 周后增加。 在 NR 患者中，这些生化变化不应出现在 CHT 之前/之后随之而来的恒定 ADC 值。 与之前的研究相比，我们的多中心研究将允许招募更多的患者。 此外，目前仅在 2-3 个 CHT 周期后根据 RECIST（响应-评估-标准-实体肿瘤）评估 CHT 在肝转移中的结果，然后仅在维度基础上进行评估。 无论如何，R 患者经常发生肝转移，不能显示任何显着的尺寸变化，而它们会出现一些生化/代谢变化，不包括在 RECIST 中，但可能可以通过 DW-MRI 检测到。

该研究的主要目的是早期评估肝转移和晚期肝细胞癌 (HCC) 的 CHT 结果。 肝转移患者将根据第二周期CHT开始后20天进行的增强CT检查分为R和NR；接受索拉非尼治疗的 HCC 患者将根据治疗开始后 90 天进行的对比增强 CT 检查分为 R 和 NR。 在第一个 CHT 周期之前和之后获得的 ADC 值将在每个患者类别之间进行比较，以评估尺寸和功能参数之间的一致性等级。 此外，研究人员的目的是评估那些在 CHT 之前表现出较低 ADC 值的肝转移或 HCC 与表现出较高 ADC 值的肝转移和 HCC 相比，是否实际上对 CHT 更敏感。

次要目标：根据肿瘤细胞的水扩散和生化变化，为 RECIST 1.1 和 mRECIST（针对 HCC）标准提出一些额外的功能标准。 作为进一步的目标，可以假设可从 CHT 诱导的不同 ADC 变化中检测到的不同肿瘤组织型对 CHT 的不同反应。

患者人数

纳入标准：

• 年龄，依从性，参加 CHT 的患者，没有 MR 检查的主要禁忌症；
• 非融合性肝转移，来自每个原发性癌组织型活检/手术证实，无病灶内坏死/钙化，累及 >30% 的体积；
• 多发融合性肝细胞癌，组织型活检/手术证明在索拉非尼治疗前；
• 至少一个标记病变允许可重复的 ADC 测量，即放置在右下肝段的水平；
• 在 CHT 之前通过对比增强 CT 进行检测/登记，可以确定病变大小或大体实质受累（如果是 HCC）。

每位患者都会签署知情同意书，之后会完整解释手术过程。

对于转移：将测量每个标记病灶的三个直径，并通过放置在病灶内的感兴趣区域 (ROI) 来量化平均/最小/最大 ADC±标准偏差，避免病灶边缘和坏死/瘤内钙化领域。 即使在相邻的肝实质水平（距病变边缘 3 厘米以内，保持 ROI 直径 > 2 厘米），所有测量也将重复三次。 因此，将比较在不同时间测量的 ADC 的绝对值 (s/mm2) 和 ADC 百分比与相邻肝实质的关系。

对于 HCC：将测量总的实质受累的三个直径，并且平均/最小/最大 ADC±标准偏差将通过放置在包含受累的肝叶内的大感兴趣区域 (ROI) 进行量化。 即使在相邻的正常肝实质水平（距病变边缘 3 厘米以内，保持 ROI 直径 > 2 厘米），所有测量也将重复三次。 因此，将比较在不同时间测量的 ADC 的绝对值 (s/mm2) 和 ADC 百分比与相邻肝实质的关系。

成像

对于转移：患者将在 CHT 开始前（时间 0）接受 DW-MRI 和对比增强 CT 扫描。 初始 MRI 和对比增强 CT 之间的时间不应超过一周。 MRI 检查将在第一个 CHT 周期开始后的一周内（时间 1）和 20 天内（时间 2）以及第二个 CHT 周期开始后的 20 天内（时间 3）重复进行。

对于 HCC：患者将在 CHT 开始前（时间 0）接受 DW-MRI 和对比增强 CT 扫描。 初始 MRI 和对比增强 CT 之间的时间不应超过一周。 在 CHT 开始后 30 天（时间 1）、60 天和 90 天（时间 3）后将重复进行 MRI 检查。

对比增强 CT 将在最后一次 MRI 检查后的同一时间或一周内进行。

根据所涉及的中心，使用16/64排设备、造影团块跟踪技术、3mm切片厚度重建、ev之前/之后的既定方案进行对比增强CT检查。 在动脉/门静脉期注射碘造影剂 (3 mL/s)。

所有 MR 检查都将使用以下 1.5-T 装置进行：

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, The Netherlands)（的里雅斯特和佛罗伦萨），梯度强度，30 mT/m；转换率，120 T/m/s；六通道相控阵多线圈；
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Germany) (Treviso and Napoli)，梯度强度，45 mT/m；转换率，200 T/m/s； 2 个具有 18 个元件的相控阵线圈。 不同中心使用的不同磁共振设备将由专用体模进行校准。

相控阵多线圈将充分定位以覆盖仰卧位的受试者的上腹部，手臂伸过头顶以避免伪影。 从 4 小时开始禁食的患者将被指导保持恒定的呼吸深度，即使有可能使用外源性氧气输送来避免深呼吸。 所有采集都将通过单次序列获得，以立即/自动获得 ADC 值。

该协议包括以下收购：

1. T2 加权半傅里叶单发涡轮自旋回波 (HASTE) 自由呼吸序列；横向/冠状面； TR/TE，810/80 毫秒；回声序列长度，69；片数，40；切片厚度，5 毫米；交叉口间隙，10%；视野，300-420 毫米；有效矩阵大小，256 x 165；数字信号平均值 (NSA)，1；总采集时间，2-3 分钟；
2. T1 加权 2D 梯度回波输入/输出相位屏气序列；横向平面； TR/TE, 231-121/ 14.6-2.3 多发性硬化症;切片厚度，5 毫米；片数，24；交叉口间隙，10%；翻转角，80°；传感系数，1.5；视野，300-420 毫米；有效矩阵大小，256 x 165；国家安全局，1；总采集时间，18 秒；
3. D 加权回波平面成像 (EPI) 单次自由呼吸序列将在具有可变 EPI 因子和以下参数的横向平面上采集。 脂肪抑制将通过光谱预饱和反转恢复获得。 各向同性运动探测梯度将应用于每个 DwI 采集，每个 b 值将获得图像和相应的 ADC 图。

研究人员目前将那些在第二个 CHT 周期开始后三周内在对比增强 CT 上显示肝转移减少或 HCC 直径≥30% 的患者定义为 R；如果不是，则认为是 NR。 治疗后肿瘤大小的变化使用公式% Vend = (VB -Vend)/VBx100 计算，其中 VB 是治疗前的损伤大小（最大横向直径），Vend 是第二次给药后 20 天的损伤大小。

基于第 3 次对比增强 CT 上肝转移和实质受累（对于 HCC）的尺寸减少与第 3 次对比增强 CT 的对比 时间 0 扫描，每个患者将根据 RECIST 和 mRECIST 标准分类为 R 或 NR。 然后，根据不同 MR 检查期间测量的 ADC 值，将个体间/个体内 ADC 值与对比增强 CT 的结果进行比较，以评估肝转移直径减小与：

• 在时间 3 上增加 ADC 值（在 CHT 结束后）；
• 时间 1 的 ADC 值降低（非常早的评估）；
• 时间 2 的 ADC 值增加（早期评估）；并评估具有最高治疗前 ADC 值的病变在 CHT 结束时是否也存在最高的尺寸减少和最高的 ADC 值；在每个中心，每个评估将由两名盲法观察员（所有受过如何通过中心间会议确定 ROI 的培训）进行三次，以评估所有测量的可重复性。 将评估 MR 图像的观察者将不同于评估 CT 图像的观察者，并且不会意识到 CHT 后的尺寸变化。 研究人员将对多 b DW-MRI 数据集进行数据数学拟合，以计算真实扩散和灌注分数。

统计分析将采用线性回归分析来评估 ADC 值变化与 CHT 结果之间的关联。

在实现主要目标后，本研究的结果可转移到临床实践中，这对应于在治疗一周后通过 DW-MRI 将患者分层为 R 和 NR 至 CHT 的可能性和/或与治疗前 ADC 评估。 如今，需要在第二个或第三个 CHT 周期结束后等待 20-30 天才能知道 CHT 的个体结果。 这决定了 2-3 个月的无效治疗，随之而来的是与给药相关的患者可避免的疼痛，以及无法使用的成本。 提前了解每个患者对 CHT 的反应的可能性将允许避免对可以尝试不同治疗或药物组合的患者进行徒劳的药物给药，从而降低治疗成本。

本研究的临床可移植性将在实现一个或两个次要目标后进行，对应于基于水扩散和肿瘤细胞生化特征的功能标准的识别，这些功能标准可以作为附加或替代标准提出RECIST 1.1 和 mRECIST，以及鉴定不同肿瘤组织型对 CHT 的不同反应。 如果仅实现这些目标中的一个，则该研究将取得重要结果，从而可以更正确地评估个体对 CHT 的反应。