Uso di DwI-MR per prevedere la risposta alla chemioterapia delle metastasi epatiche e dell'epatocarcinoma

Nei pazienti R dovrebbe essere presente un aumento del diametro medio delle cellule neoplastiche dalla prima settimana di CHT con conseguente riduzione del valore ADC. Quindi, il valore ADC dovrebbe aumentare dopo 2-3 settimane a causa della riduzione del volume cellulare e dell'aumento della permeabilità della membrana. Nei pazienti NR, questi cambiamenti biochimici non dovrebbero essere presenti con un conseguente valore ADC costante prima/dopo CHT. Il nostro studio multicentrico consentirà il reclutamento di un numero maggiore di pazienti rispetto agli studi precedenti. Inoltre, attualmente l'esito della CHT nelle metastasi epatiche viene valutato solo dopo 2-3 cicli di CHT secondo RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) e quindi solo su base dimensionale. Tuttavia, frequentemente le metastasi epatiche nei pazienti R, non possono mostrare alcun cambiamento dimensionale significativo, mentre presentano diversi cambiamenti biochimici/metabolici, non inclusi nel RECIST, ma probabilmente rilevabili da DW-MRI.

L'obiettivo principale dello studio è la valutazione precoce dell'esito della CHT nelle metastasi epatiche e nel carcinoma epatocellulare avanzato (HCC). I pazienti con metastasi epatiche saranno stratificati come R e NR sulla base dell'esame TC con mezzo di contrasto eseguito 20 giorni dopo l'inizio del secondo ciclo di CHT; i pazienti con HCC in terapia con Sorafenib saranno stratificati come R e NR sulla base dell'esame TC con mezzo di contrasto eseguito 90 giorni dopo l'inizio della terapia. I valori ADC ottenuti prima e dopo il primo ciclo CHT saranno confrontati tra ciascuna categoria di pazienti per valutare il grado di concordanza tra i parametri dimensionali e funzionali. Inoltre, l'obiettivo dei ricercatori è valutare se quelle metastasi epatiche o HCC che presentano un valore ADC inferiore prima della CHT siano effettivamente più sensibili alla CHT rispetto alle metastasi epatiche e agli HCC che presentano un valore ADC più elevato.

Obiettivi secondari: proporre alcuni criteri funzionali aggiuntivi ai criteri RECIST 1.1 e mRECIST (per HCC) basati sulla diffusione dell'acqua e sui cambiamenti biochimici delle cellule neoplastiche. Come ulteriore obiettivo è possibile ipotizzare una diversa risposta alla CHT dei diversi istotipi tumorali rilevabili dalle diverse modificazioni dell'ADC indotte dalla CHT.

Popolazione di pazienti

Criterio di inclusione:

• pazienti maggiorenni, conformi, arruolati per CHT, senza grosse controindicazioni all'esame RM;
• metastasi epatiche non confluenti, da ogni istotipo di carcinoma primario bioptico/provato chirurgicamente, senza necrosi intralesionale/calcificazione che coinvolga >30% del loro volume;
• carcinomi epatocellulari multipli confluenti, istotipo bioptico/chirurgico-provato in previsione del trattamento con Sorafenib;
• almeno una lesione marcatore che consenta misurazioni ADC riproducibili, cioè posizionate a livello dei segmenti epatici in basso a destra;
• rilevazione/arruolamento mediante TC con mezzo di contrasto prima della CHT che consentono di definire la dimensione della lesione o il coinvolgimento grossolano del parenchima (se HCC).

Ogni paziente firmerà un consenso informato, dopo che la procedura sarà completamente spiegata.

Per le metastasi: verranno misurati tre diametri di ciascuna lesione marcatore e la deviazione standard ADC media/minima/massima sarà quantificata mediante regioni di interesse (ROI) posizionate all'interno della lesione evitando i margini della lesione e la calcificazione necrotica/intratumorale le zone. Tutte le misurazioni saranno ripetute per tre volte anche a livello del parenchima epatico adiacente (entro 3 cm dai margini della lesione, mantenendo un diametro della ROI >2 cm). Di conseguenza, verranno confrontati i valori assoluti (s/mm2) di ADC e le percentuali di ADC rispetto al parenchima epatico adiacente misurate ai diversi tempi.

Per l'HCC: saranno misurati tre diametri del coinvolgimento parenchimale grossolano e la deviazione standard media/minima/massima dell'ADC ± sarà quantificata da un'ampia regione di interesse (ROI) posizionata all'interno del lobo epatico contenente il coinvolgimento. Tutte le misurazioni saranno ripetute per tre volte anche a livello del normale parenchima epatico adiacente (entro 3 cm dai margini della lesione, mantenendo un diametro della ROI >2 cm). Di conseguenza, verranno confrontati i valori assoluti (s/mm2) di ADC e le percentuali di ADC rispetto al parenchima epatico adiacente misurate ai diversi tempi.

Immagini

Per le metastasi: i pazienti verranno sottoposti a scansione mediante DW-MRI e TC con mezzo di contrasto prima dell'inizio della CHT (tempo 0). Il tempo che intercorre tra la risonanza magnetica iniziale e la TC con mezzo di contrasto non deve essere superiore a una settimana. L'esame RM verrà ripetuto entro una settimana (Tempo 1) e 20 giorni dall'inizio del primo ciclo di CHT (Tempo 2) e 20 giorni dall'inizio del secondo ciclo di CHT (Tempo 3).

Per HCC: i pazienti saranno sottoposti a scansione mediante DW-MRI e TC con mezzo di contrasto prima dell'inizio della CHT (Tempo 0). Il tempo che intercorre tra la risonanza magnetica iniziale e la TC con mezzo di contrasto non deve essere superiore a una settimana. L'esame RM verrà ripetuto dopo 30 giorni (Tempo 1), 60 giorni e 90 giorni (Tempo 3) dall'inizio del CHT.

La TC con mezzo di contrasto verrà eseguita contemporaneamente o entro una settimana dall'ultimo esame RM.

L'esame TC con mezzo di contrasto verrà eseguito secondo un protocollo stabilito utilizzando un'apparecchiatura a 16/64 file in base al centro interessato, tecnologia del bolo di contrasto, ricostruzione dello spessore della fetta di 3 mm, prima/dopo ev. iniezione di mezzo di contrasto iodato (3 mL/s), durante la fase arteriosa/portale.

Tutti gli esami RM verranno eseguiti utilizzando le seguenti unità da 1,5 T:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Paesi Bassi) (Trieste e Firenze), resistenza al gradiente, 30 mT/m; velocità di risposta, 120 T/m/s; multibobina phased array a sei canali;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Germania) (Treviso e Napoli), resistenza al gradiente, 45 mT/m; velocità di risposta, 200 T/m/s; 2 bobine phased-array da 18 elementi. Le diverse apparecchiature RM impiegate dai diversi centri saranno calibrate da un fantoccio dedicato.

Il phased array multicoil sarà adeguatamente posizionato per coprire la parte superiore dell'addome del soggetto sdraiato in posizione supina, le braccia distese sopra la testa per evitare artefatti. I pazienti, a digiuno da 4 ore, saranno istruiti a mantenere una profondità respiratoria costante, anche con la possibilità di utilizzare l'erogazione di ossigeno esogeno per evitare la respirazione profonda. Tutte le acquisizioni saranno ottenute mediante sequenza single-shot per ottenere immediatamente/automaticamente i valori ADC.

Il protocollo prevedeva le seguenti acquisizioni:

1. Sequenza di fiato libero turbo spin-echo (HASTE) a colpo singolo di Fourier pesata in T2; piano trasversale/coronale; TR/TE, 810/80 ms; lunghezza del treno di eco, 69; numero di fetta, 40; spessore della fetta, 5 mm; divario di intersezione, 10%; campo visivo, 300-420 mm; dimensione effettiva della matrice, 256 x 165; medie di segnali numerici (NSA), 1; tempo di acquisizione totale, 2-3 min;
2. Sequenza di apnea in fase di ingresso/uscita dell'eco gradiente 2D pesata in T1; piano trasversale; TR/TE, 231-121/14.6-2.3 SM; spessore della fetta, 5 mm; numero di fetta, 24; divario di intersezione, 10%; angolo di ribaltamento, 80°; fattore di senso, 1,5; campo visivo, 300-420 mm; dimensione effettiva della matrice, 256 x 165; NSA, 1; tempo totale di acquisizione, 18 s;
3. Sequenze di respiro libero a scatto singolo per imaging ecoplanare (EPI) pesate D saranno acquisite sul piano trasversale con fattore EPI variabile ei seguenti parametri. La soppressione del grasso sarà ottenuta mediante recupero dell'inversione di pre-saturazione spettrale. Per ogni acquisizione di DwI verranno applicati gradienti isotropi di motion probe e per ogni b-value verranno ottenute immagini e la corrispondente mappa ADC.

I ricercatori attualmente definiscono come R quei pazienti che mostrano una riduzione delle metastasi epatiche o del diametro dell'HCC ≥30% alla TC con mezzo di contrasto a tre settimane dopo l'inizio del secondo ciclo CHT; in caso contrario, era considerato NR. Le variazioni delle dimensioni del tumore dopo il trattamento sono state calcolate utilizzando la formula % Vend =(VB -Vend)/VBx100, dove VB era la dimensione della lesione prima del trattamento (diametro trasversale massimo) e Vend era la dimensione della lesione 20 giorni dopo la seconda somministrazione.

Sulla base della riduzione dimensionale delle metastasi epatiche e del coinvolgimento parenchimale (per HCC) alla TC con mezzo di contrasto al Tempo 3 vs. Scansione al tempo 0, ogni paziente sarà classificato come R o NR secondo i criteri RECIST e mRECIST. Successivamente, sulla base dei valori di ADC misurati durante i diversi esami RM, i valori di ADC inter/intra-individuali saranno confrontati con i risultati della TC con mezzo di contrasto per valutare la relazione tra riduzione del diametro delle metastasi epatiche e:

• aumento del valore ADC al Tempo 3 (dopo la fine del CHT);
• riduzione del valore ADC al Tempo 1 (valutazione molto precoce);
• aumento del valore ADC su Time 2 (valutazione precoce); e valutare se le lesioni con il più alto valore di ADC pre-trattamento presentano anche la più alta riduzione dimensionale e il più alto valore di ADC alla fine del CHT; In ogni centro ogni valutazione verrà eseguita tre volte da due osservatori in cieco (tutti formati su come posizionare il ROI da una conferenza inter-centro) per valutare la riproducibilità di tutte le misurazioni. Gli osservatori che valuteranno le immagini RM saranno diversi dagli osservatori che valutano le immagini TC e non saranno consapevoli dei cambiamenti dimensionali dopo CHT. Gli investigatori eseguiranno l'adattamento matematico dei dati su set di dati multi-b DW-MRI per calcolare la vera diffusione e la frazione di perfusione.

L'analisi statistica utilizzerà l'analisi di regressione lineare per valutare l'associazione tra le variazioni del valore ADC e l'esito CHT.

La trasferibilità dei risultati del presente studio alla pratica clinica sarà possibile dopo il raggiungimento dell'obiettivo primario, corrispondente alla possibilità di stratificare i pazienti come R e NR a CHT attraverso DW-MRI solo dopo una settimana di trattamento e/o con la valutazione ADC pre-trattamento. Al giorno d'oggi, è necessario attendere 20-30 giorni dopo la fine del secondo o terzo ciclo CHT per conoscere l'esito individuale del CHT. Questo determina 2-3 mesi di terapia inefficace con conseguenti dolori evitabili per i pazienti legati alla somministrazione del farmaco, e costi inutilizzabili. La possibilità di conoscere con largo anticipo la risposta di ogni paziente alla CHT consentirà di evitare inutili somministrazioni di farmaci a pazienti che potrebbero tentare un trattamento diverso o combinazioni di farmaci riducendo i costi del trattamento.

La trasferibilità clinica del presente studio sarà effettuata dopo il raggiungimento di uno o entrambi gli obiettivi secondari, corrispondenti all'identificazione di criteri funzionali basati sulla diffusione dell'acqua e sulle caratteristiche biochimiche delle cellule neoplastiche che possono essere proposti come criteri aggiuntivi o alternativi al RECIST 1.1 e mRECIST, e all'identificazione di una diversa risposta alla CHT di diversi istotipi tumorali. Se solo uno di questi obiettivi verrà raggiunto questo studio conseguirà un risultato importante, consentendo una valutazione più corretta della risposta individuale alla CHT.