Utilisation de DwI-MR pour prédire la réponse à la chimiothérapie des métastases hépatiques et de l'hépatocarcinome

Chez les patients R, une augmentation du diamètre moyen des cellules néoplasiques devrait être présente dès la première semaine de CHT avec une réduction conséquente de la valeur ADC. Ensuite, la valeur ADC devrait augmenter après 2-3 semaines en raison de la réduction du volume cellulaire et de l'augmentation de la perméabilité membranaire. Chez les patients NR, ces changements biochimiques ne devraient pas être présents avec une valeur ADC constante conséquente avant/après CHT. Notre étude multicentrique permettra de recruter un plus grand nombre de patients par rapport aux études précédentes. De plus, actuellement, le résultat du CHT dans les métastases hépatiques n'est évalué qu'après 2-3 cycles de CHT selon le RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) et ensuite simplement sur une base dimensionnelle. Quoi qu'il en soit, les métastases hépatiques fréquentes chez les patients R ne peuvent montrer aucun changement dimensionnel significatif, alors qu'elles présentent plusieurs changements biochimiques/métaboliques, non inclus dans le RECIST, mais probablement détectables par DW-MRI.

L'objectif principal de l'étude est l'évaluation précoce des résultats du CHT dans les métastases hépatiques et le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé. Les patients présentant des métastases hépatiques seront stratifiés en tant que R et NR sur la base de l'examen CT avec contraste amélioré effectué 20 jours après le début du deuxième cycle de CHT ; les patients atteints de CHC sous traitement par Sorafenib seront stratifiés en tant que R et NR sur la base de l'examen CT à contraste amélioré réalisé 90 jours après le début du traitement. Les valeurs ADC obtenues avant et après le premier cycle de CHT seront comparées entre chaque catégorie de patients pour évaluer le degré d'accord entre les paramètres dimensionnels et fonctionnels. De plus, l'objectif des chercheurs est d'évaluer si les métastases hépatiques ou les CHC présentant une valeur ADC inférieure avant le CHT sont en réalité plus sensibles au CHT par rapport aux métastases hépatiques et aux CHC présentant une valeur ADC plus élevée.

Objectifs secondaires : proposer des critères fonctionnels supplémentaires aux critères RECIST 1.1 et mRECIST (pour HCC) basés sur la diffusion de l'eau et les modifications biochimiques des cellules néoplasiques. En tant qu'objectif supplémentaire, il est possible d'émettre l'hypothèse d'une réponse différente au CHT des différents histotypes tumoraux détectables à partir des différents changements d'ADC induits par le CHT.

Population de patients

Critère d'intégration:

• d'âge, observants, patients inscrits en CHT, sans contre-indications majeures à l'examen IRM ;
• métastases hépatiques non confluentes, provenant de chaque biopsie d'histotype de carcinome primitif/prouvées chirurgicalement, sans nécrose/calcification intralésionnelle impliquant > 30 % de leur volume ;
• carcinomes hépatocellulaires multiples confluents, biopsie histotypique/prouvée chirurgicalement en prévision d'un traitement par Sorafenib ;
• au moins une lésion marqueur permettant des mesures ADC reproductibles, c'est-à-dire placée au niveau des segments inférieurs droits du foie ;
• détection/enrôlement par scanner de contraste avant CHT permettant de définir la taille de la lésion ou l'atteinte parenchymateuse macroscopique (si CHC).

Chaque patient signera un consentement éclairé, après que la procédure sera complètement expliquée.

Pour la métastase : trois diamètres de chaque lésion marqueur seront mesurés, et l'écart-type moyen/minimal/maximal de l'ADC ± sera quantifié par la région d'intérêt (ROI) placée dans la lésion en évitant les marges de la lésion et la calcification nécrotique/intratumorale domaines. Toutes les mesures seront répétées trois fois même au niveau du parenchyme hépatique adjacent (à moins de 3 cm des marges de la lésion, en gardant un diamètre ROI> 2 cm). Par conséquent, les valeurs absolues (s/mm2) d'ADC et les pourcentages d'ADC par rapport au parenchyme hépatique adjacent mesurés aux différents temps seront comparés.

Pour le CHC : trois diamètres d'atteinte parenchymateuse brute seront mesurés, et l'écart-type ADC ± moyen/minimal/maximal sera quantifié par une grande région d'intérêt (ROI) placée dans le lobe du foie contenant l'implication. Toutes les mesures seront répétées trois fois même au niveau du parenchyme hépatique normal adjacent (à moins de 3 cm des marges de la lésion, en gardant un diamètre ROI> 2 cm). Par conséquent, les valeurs absolues (s/mm2) d'ADC et les pourcentages d'ADC par rapport au parenchyme hépatique adjacent mesurés aux différents temps seront comparés.

Imagerie

Pour les métastases : les patients seront scannés par DW-MRI et scanner de contraste avant le début du CHT (Time 0). Le délai entre l'IRM initiale et le scanner de contraste ne doit pas être supérieur à une semaine. L'examen IRM sera répété dans un délai d'une semaine (Temps 1) et 20 jours après le début du premier cycle de CHT (Temps 2) et 20 jours après le début du deuxième cycle de CHT (Temps 3).

Pour le CHC : les patients seront scannés par DW-MRI et CT avec contraste avant le début du CHT (Time 0). Le délai entre l'IRM initiale et le scanner de contraste ne doit pas être supérieur à une semaine. L'examen IRM sera répété après 30 jours (Temps 1), 60 jours et 90 jours (Temps 3) à compter du début du CHT.

La tomodensitométrie avec contraste sera effectuée simultanément ou dans la semaine suivant le dernier examen IRM.

L'examen TDM avec contraste sera réalisé selon un protocole établi en utilisant un équipement 16/64 rangs selon le centre concerné, technologie contraste bolus-track, reconstruction d'épaisseur de tranche de 3 mm, avant/après ev. injection de produit de contraste iodé (3 mL/s), au temps artériel/portal.

Tous les examens RM seront effectués à l'aide des unités 1,5-T suivantes :

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Pays-Bas) (Trieste et Florence), force de gradient, 30 mT/m ; vitesse de balayage, 120 T/m/s ; multibobine à réseau phasé à six canaux ;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Allemagne) (Trévise et Naples), force de gradient, 45 mT/m ; vitesse de balayage, 200 T/m/s ; 2 bobines multiéléments à 18 éléments. Les différents équipements RM utilisés par les différents centres seront calibrés par un fantôme dédié.

Le multicoil multi-éléments sera positionné de manière adéquate pour couvrir le haut de l'abdomen du sujet allongé en décubitus dorsal, les bras tendus au-dessus de la tête pour éviter les artefacts. Les patients, à jeun depuis 4 heures, seront invités à maintenir une profondeur respiratoire constante, même avec la possibilité d'utiliser l'apport d'oxygène exogène pour éviter la respiration profonde. Toutes les acquisitions seront obtenues par séquence unique pour obtenir immédiatement/automatiquement les valeurs ADC.

Le protocole comprenait les acquisitions suivantes :

1. Séquence de respiration libre à écho de spin turbo (HASTE) à demi-Fourier pondérée en T2 ; plan transversal/coronaire ; TR/TE, 810/80 ms ; longueur du train d'écho, 69 ; numéro de tranche, 40 ; épaisseur de tranche, 5 mm; écart d'intersection, 10 % ; champ de vision, 300-420 mm ; taille de matrice effective, 256 x 165 ; nombre moyen de signaux (NSA), 1 ; temps d'acquisition total, 2-3 min ;
2. Séquence d'apnée en phase d'entrée/sortie d'écho de gradient 2D pondérée en T1 ; plan transversal; TR/TE, 231-121/ 14.6-2.3 SP; épaisseur de tranche, 5 mm; numéro de tranche, 24 ; écart d'intersection, 10 % ; angle de retournement, 80° ; facteur de détection, 1,5 ; champ de vision, 300-420 mm ; taille de matrice effective, 256 x 165 ; ANS, 1 ; durée totale d'acquisition, 18 s ;
3. Les séquences d'imagerie écho-planaire pondérée D (EPI) en respiration libre en un seul coup seront acquises sur un plan transversal avec un facteur EPI variable et les paramètres suivants. La suppression des graisses sera obtenue par récupération d'inversion de pré-saturation spectrale. Des gradients de détection de mouvement isotrope seront appliqués pour chaque acquisition DwI et pour chaque valeur b seront obtenues des images et la carte ADC correspondante.

Les chercheurs définissent actuellement comme R les patients qui présentent une réduction des métastases hépatiques ou du diamètre du CHC ≥ 30 % sur la TDM avec produit de contraste trois semaines après le début du deuxième cycle de CHT ; sinon, il a été considéré comme NR. Les modifications de la taille de la tumeur après traitement ont été calculées à l'aide de la formule % Vend = (VB -Vend)/VBx100, où VB était la taille de la lésion avant le traitement (diamètre transversal maximal) et Vend était la taille de la lésion 20 jours après la deuxième administration.

Sur la base de la réduction dimensionnelle des métastases hépatiques et de l'atteinte parenchymateuse (pour le CHC) sur la TDM avec produit de contraste au temps 3 vs. Scan au temps 0, chaque patient sera classé R ou NR selon les critères RECIST et mRECIST. Ensuite, sur la base des valeurs d'ADC mesurées lors des différents examens IRM, les valeurs d'ADC inter/intra-individuelles seront comparées aux résultats de la TDM avec contraste pour évaluer la relation entre la réduction du diamètre des métastases hépatiques et :

• augmentation de la valeur ADC au temps 3 (après la fin de CHT);
• réduction de la valeur ADC au temps 1 (évaluation très précoce);
• augmentation de la valeur ADC au temps 2 (évaluation précoce); et pour évaluer si les lésions avec la valeur ADC la plus élevée avant le traitement présentent également la réduction dimensionnelle la plus élevée et la valeur ADC la plus élevée à la fin du CHT ; Dans chaque centre, chaque évaluation sera effectuée trois fois par deux observateurs en aveugle (tous formés à placer le retour sur investissement par une conférence inter-centres) pour évaluer la reproductibilité de toutes les mesures. Les observateurs qui évalueront les images IRM seront différents des observateurs évaluant les images CT et ne seront pas conscients des changements de taille après CHT. Les chercheurs effectueront un ajustement mathématique des données sur des ensembles de données DW-MRI multi-b pour calculer la véritable diffusion et la fraction de perfusion.

L'analyse statistique utilisera une analyse de régression linéaire pour évaluer l'association entre les changements de valeur ADC et le résultat CHT.

La transférabilité des résultats de la présente étude à la pratique clinique sera possible après la réalisation de l'objectif principal, correspondant à la possibilité de stratifier les patients comme R et NR à CHT par DW-MRI juste après une semaine de traitement et/ou avec l'évaluation de l'ADC avant le traitement. De nos jours, il faut attendre 20 à 30 jours après la fin du deuxième ou du troisième cycle de CHT pour connaître le résultat individuel du CHT. Ceci détermine 2-3 mois de traitement inefficace avec une douleur évitable conséquente pour les patients liée à l'administration du médicament et des coûts inutilisables. La possibilité de connaître la réponse de chaque patient au CHT bien à l'avance permettra d'éviter l'administration vaine de médicaments à des patients qui pourraient tenter un traitement différent ou des combinaisons de médicaments réduisant les coûts de traitement.

La transférabilité clinique de la présente étude sera réalisée après l'atteinte de l'un ou des deux objectifs secondaires, correspondant à l'identification de critères fonctionnels basés sur la diffusion de l'eau et les caractéristiques biochimiques des cellules néoplasiques qui peuvent être proposés comme critères supplémentaires ou alternatifs à la RECIST 1.1 et mRECIST, et à l'identification d'une réponse différente au CHT de différents histotypes tumoraux. Si un seul de ces objectifs est atteint, cette étude atteindra un résultat important, permettant une évaluation plus correcte de la réponse individuelle au CHT.