Использование DwI-MR для прогнозирования ответа на химиотерапию метастазов в печень и гепатокарциномы

У пациентов R увеличение среднего диаметра опухолевых клеток должно наблюдаться с первой недели КГТ с последующим снижением значения ADC. Затем значение ADC должно увеличиться через 2-3 недели за счет уменьшения клеточного объема и повышения проницаемости мембран. У пациентов с NR эти биохимические изменения не должны присутствовать с последующим постоянным значением ADC до/после ХТ. Наше многоцентровое исследование позволит привлечь большее количество пациентов по сравнению с предыдущими исследованиями. Более того, в настоящее время исход КГТ при метастазах в печень оценивают только после 2-3 циклов КГТ по RECIST (критерии оценки ответа в солидных опухолях) и далее только на основе измерений. В любом случае, часто метастазы в печень у пациентов с R не могут показать каких-либо значительных изменений размеров, в то время как они представляют несколько биохимических / метаболических изменений, не включенных в RECIST, но, вероятно, обнаруживаемых с помощью DW-MRI.

Основная цель исследования — ранняя оценка исхода КГТ при метастазах в печень и распространенной гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Пациенты с метастазами в печень будут стратифицированы как R и NR на основании КТ-исследования с контрастным усилением, выполненного через 20 дней после начала второго цикла КГТ; пациенты с ГЦК, получающие терапию сорафенибом, будут разделены на группы R и NR на основании КТ-исследования с контрастным усилением, проведенного через 90 дней после начала терапии. Значения ADC, полученные до и после первого цикла CHT, будут сравниваться между каждой категорией пациентов для оценки степени соответствия между размерными и функциональными параметрами. Кроме того, цель исследователей состоит в том, чтобы оценить, действительно ли те метастазы в печени или ГЦР, которые представляют более низкое значение ADC до КГТ, более чувствительны к КГТ по сравнению с метастазами в печени и ГЦР, представляющими более высокое значение ADC.

Второстепенные цели: предложить некоторые дополнительные функциональные критерии к критериям RECIST 1.1 и mRECIST (для HCC), основанные на диффузии воды и биохимических изменениях опухолевых клеток. В качестве дополнительной цели можно выдвинуть гипотезу о различном ответе на СГТ различных гистотипов опухолей, обнаруживаемых по различным изменениям ADC, индуцированным СГТ.

Популяция пациентов

Критерии включения:

• возрастные, комплаентные, пациенты, направленные на ХТ, без серьезных противопоказаний к МР-обследованию;
• несливающиеся метастазы в печень из каждой первичной карциномы, гистотип биопсии / подтвержденной хирургическим путем, без внутриочагового некроза / кальцификации с вовлечением> 30% их объема;
• множественные сливные гепатоцеллюлярные карциномы, гистотип биопсии/подтвержденные хирургическим путем в преддверии лечения сорафенибом;
• по крайней мере одно маркерное поражение, позволяющее воспроизвести измерения ADC, т.е. расположенное на уровне нижних правых сегментов печени;
• выявление/зачисление с помощью КТ с контрастированием перед ХТ, что позволяет определить размер поражения или грубое паренхиматозное поражение (при ГЦК).

Каждый пациент подпишет информированное согласие после того, как процедура будет полностью объяснена.

Для метастазов: будут измерены три диаметра каждого маркерного поражения, а среднее/минимальное/максимальное ADC±стандартное отклонение будет количественно определено по областям интереса (ROI), помещенным в пределах поражения, избегая краев поражения и некротической/внутриопухолевой кальцификации. области. Все измерения будут повторяться три раза даже на уровне соседней паренхимы печени (в пределах 3 см от краев поражения, сохраняя диаметр ROI> 2 см). Следовательно, будут сравниваться абсолютные значения (с/мм2) ADC и проценты ADC по сравнению с соседней паренхимой печени, измеренные в разное время.

Для HCC: будут измерены три диаметра грубого паренхиматозного поражения, а среднее / минимальное / максимальное ADC ± стандартное отклонение будет количественно определено с помощью больших областей интереса (ROI), помещенных в долю печени, содержащую поражение. Все измерения будут повторяться три раза даже на уровне соседней нормальной паренхимы печени (в пределах 3 см от краев поражения, сохраняя диаметр ROI> 2 см). Следовательно, будут сравниваться абсолютные значения (с/мм2) ADC и проценты ADC по сравнению с соседней паренхимой печени, измеренные в разное время.

визуализация

Для метастазов: пациенты будут сканироваться с помощью DW-MRI и CT с контрастным усилением до начала CHT (время 0). Время между первоначальной МРТ и КТ с контрастным усилением не должно превышать одной недели. МРТ-обследование будет повторяться в течение одной недели (Время 1) и 20 дней с начала первого цикла КГТ (Время 2) и 20 дней с начала второго цикла КГТ (Время 3).

Для ГЦК: пациенты будут сканироваться с помощью DW-MRI и КТ с контрастным усилением до начала CHT (время 0). Время между первоначальной МРТ и КТ с контрастным усилением не должно превышать одной недели. МРТ-обследование будет повторено через 30 дней (Время 1), 60 дней и 90 дней (Время 3) от начала КГТ.

КТ с контрастным усилением будет проводиться одновременно или в течение одной недели после последнего МРТ-исследования.

КТ-обследование с контрастным усилением будет проводиться в соответствии с установленным протоколом с использованием 16/64-рядного оборудования в соответствии с пораженным центром, технологией контрастного болюса, реконструкцией толщины среза 3 мм, до/после ev. введение йодсодержащего контрастного вещества (3 мл/с) во время артериальной/портальной фазы.

Все МР-исследования будут проводиться с использованием следующих аппаратов 1,5-T:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Эйндховен, Нидерланды) (Триест и Флоренция), сила градиента 30 мТл/м; скорость нарастания 120 Тл/м/с; шестиканальная мультикатушка с фазированной решеткой;
• Magnetom Avanto (Siemens, Эрланген, Германия) (Тревизо и Неаполь), сила градиента 45 мТл/м; скорость нарастания 200 Т/м/с; 2 катушки ФАР по 18 элементов. Различное МР-оборудование, используемое в разных центрах, будет откалибровано с помощью специального фантома.

Многокатушка с фазированной решеткой будет правильно расположена, чтобы покрыть верхнюю часть живота субъекта, лежащего в положении лежа на спине, руки вытянуты над головой, чтобы избежать артефактов. Пациентам, голодающим от 4 часов, будет рекомендовано поддерживать постоянную глубину дыхания, даже при возможности использовать экзогенную доставку кислорода, чтобы избежать глубокого дыхания. Все сборы данных будут выполняться однократной последовательностью для немедленного/автоматического получения значений АЦП.

Протокол включал следующие приобретения:

1. Т2-взвешенная полуфурье однократная турбо-эхо-эхо (HASTE) со свободным дыханием; поперечная/коронарная плоскость; TR/TE, 810/80 мс; длина эхопоезда 69; номер среза, 40; толщина среза 5 мм; разрыв пересечения, 10%; поле зрения 300-420 мм; эффективный размер матрицы 256 х 165; числовые средние значения сигнала (NSA), 1; общее время сбора 2-3 мин;
2. Т1-взвешенная 2D-градиентная последовательность с задержкой дыхания в фазе входа/выхода; поперечная плоскость; ТР/ТЭ, 231-121/ 14.6-2.3 РС; толщина среза 5 мм; номер среза, 24; разрыв пересечения, 10%; угол поворота 80°; чувствительный фактор 1,5; поле зрения 300-420 мм; эффективный размер матрицы 256 х 165; АНБ, 1; общее время сбора данных 18 с;
3. D-взвешенная эхо-планарная визуализация (EPI) однократных последовательностей свободного дыхания будет получена в поперечной плоскости с переменным коэффициентом EPI и следующими параметрами. Подавление жира будет достигнуто восстановлением спектральной инверсии до насыщения. Градиенты зондирования изотропного движения будут применяться для каждого измерения DwI, и для каждого значения b будут получены изображения и соответствующая карта ADC.

В настоящее время исследователи определяют как R тех пациентов, у которых наблюдается уменьшение метастазов в печени или диаметра ГЦК ≥30% при КТ с контрастным усилением через три недели после начала второго цикла КГТ; в противном случае это считалось NR. Изменения размера опухоли после лечения рассчитывали по формуле % Vend = (VB - Vend)/VBx100, где VB — размер поражения до лечения (максимальный поперечный диаметр), а Vend — размер поражения через 20 дней после второго введения.

На основании уменьшения размеров метастазов в печени и паренхиматозного поражения (для ГЦР) на КТ с контрастированием в период времени 3 по сравнению с Во время сканирования 0 каждый пациент будет классифицирован как R или NR в соответствии с критериями RECIST и mRECIST. Впоследствии, на основе значений ADC, измеренных во время различных МР-исследований, межиндивидуальные/внутрииндивидуальные значения ADC будут сравниваться с результатами КТ с контрастным усилением, чтобы оценить взаимосвязь между уменьшением диаметра метастазов в печени и:

• увеличение значения ADC на Тайм 3 (после окончания CHT);
• снижение значения ADC на момент времени 1 (очень ранняя оценка);
• увеличение значения ADC во время 2 (ранняя оценка); и оценить, представляют ли поражения с самым высоким значением ADC до лечения также самое высокое уменьшение размеров и самое высокое значение ADC в конце CHT; В каждом центре каждая оценка будет выполняться три раза двумя слепыми наблюдателями (все обучены тому, как размещать ROI на межцентровой конференции) для оценки воспроизводимости всех измерений. Наблюдатели, которые будут оценивать изображения МРТ, будут отличаться от наблюдателей, оценивающих изображения КТ, и не будут знать об изменениях размера после КГТ. Исследователи проведут математическую подгонку данных на множественных наборах данных DW-MRI, чтобы рассчитать истинную диффузию и фракцию перфузии.

Статистический анализ будет использовать линейный регрессионный анализ для оценки связи между изменениями значения ADC и исходом CHT.

Перенос результатов настоящего исследования в клиническую практику будет возможен после достижения основной цели, соответствующей возможности стратификации пациентов как R и NR к ХТ через ДВ-МРТ сразу после одной недели лечения и/или с оценкой ADC до лечения. В настоящее время необходимо подождать 20-30 дней после окончания второго или третьего цикла КГТ, чтобы узнать индивидуальный результат КГТ. Это определяет 2-3 месяца неэффективной терапии с последующей предотвратимой болью для пациентов, связанной с введением препарата, и нецелесообразными затратами. Возможность заблаговременно узнать реакцию каждого пациента на КГТ позволит избежать напрасного назначения лекарств пациентам, которые могут попробовать другое лечение или комбинации препаратов, снижающие затраты на лечение.

Клиническая применимость настоящего исследования будет осуществляться после достижения одной или обеих вторичных целей, соответствующих идентификации функциональных критериев, основанных на диффузии воды и биохимических характеристиках опухолевых клеток, которые могут быть предложены в качестве дополнительных или альтернативных критериев к RECIST 1.1 и mRECIST, а также к выявлению разного ответа на СГТ разных гистотипов опухолей. Если будет достигнута только одна из этих целей, это исследование даст важный результат, позволяющий более правильно оценить индивидуальную реакцию на КГТ.