Uso de DwI-MR para prever a resposta à quimioterapia de metástases hepáticas e hepatocarcinoma

Em pacientes R, um aumento do diâmetro médio das células neoplásicas deve estar presente desde a primeira semana de CHT com uma consequente redução do valor de ADC. Então, o valor de ADC deve aumentar após 2-3 semanas devido à redução do volume celular e ao aumento da permeabilidade da membrana. Em pacientes NR, essas alterações bioquímicas não devem estar presentes com um consequente valor ADC constante antes/depois da CHT. Nosso estudo multicêntrico permitirá o recrutamento de um número maior de pacientes em relação a estudos anteriores. Além disso, atualmente o resultado da CHT em metástases hepáticas é avaliado apenas após 2-3 ciclos de CHT de acordo com o RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) e então apenas em uma base dimensional. De qualquer forma, frequentemente metástases hepáticas em pacientes R, não podem apresentar nenhuma alteração dimensional significativa, ao passo que apresentam diversas alterações bioquímicas/metabólicas, não incluídas no RECIST, mas provavelmente detectáveis ​​por DW-MRI.

O principal objetivo do estudo é a avaliação precoce do desfecho CHT em metástases hepáticas e carcinoma hepatocelular (CHC) avançado. Os pacientes com metástase hepática serão estratificados como R e NR com base no exame de TC com contraste realizado 20 dias após o início do segundo ciclo de CHT; os pacientes com CHC em terapia com Sorafenib serão estratificados como R e NR com base no exame de TC com contraste realizado 90 dias após o início da terapia. Os valores de ADC obtidos antes e após o primeiro ciclo de CHT serão comparados entre cada categoria de paciente para avaliar o grau de concordância entre os parâmetros dimensionais e funcionais. Além disso, o objetivo dos investigadores é avaliar se aquelas metástases hepáticas ou CHCs que apresentam um valor de ADC menor antes do CHT são realmente mais responsivos ao CHT em comparação com metástases hepáticas e CHCs que apresentam um valor de ADC mais alto.

Objetivos secundários: propor alguns critérios funcionais adicionais aos critérios RECIST 1.1 e mRECIST (para CHC) baseados na difusão de água e alterações bioquímicas das células neoplásicas. Como outro objetivo, é possível supor uma resposta diferente ao CHT dos diferentes histótipos tumorais detectáveis ​​a partir das diferentes alterações de ADC induzidas pelo CHT.

população de pacientes

Critério de inclusão:

• maiores de idade, aderentes, inscritos para TC, sem contraindicações maiores ao exame de RM;
• metástases hepáticas não confluentes, provenientes de biópsia de histotipo de cada carcinoma primário/comprovada cirurgicamente, sem necrose/calcificação intralesional envolvendo >30% do seu volume;
• múltiplos carcinomas hepatocelulares confluentes, biópsia de histotipo/comprovação cirúrgica na previsão de tratamento com Sorafenib;
• pelo menos uma lesão marcadora permitindo medições de ADC reprodutíveis, ou seja, localizada no nível dos segmentos hepáticos inferiores direitos;
• detecção/inscrição por TC com contraste antes da TC que permite definir o tamanho da lesão ou o envolvimento macroscópico do parênquima (se CHC).

Cada paciente assinará um consentimento informado, após o procedimento ser completamente explicado.

Para a metástase: três diâmetros de cada lesão marcadora serão medidos, e o ADC médio/mínimo/máximo ± desvio padrão será quantificado por regiões de interesse (ROIs) colocadas dentro da lesão evitando as margens da lesão e a calcificação necrótica/intratumoral áreas. Todas as medições serão repetidas três vezes, mesmo ao nível do parênquima hepático adjacente (a menos de 3 cm das margens da lesão, mantendo um diâmetro de ROI > 2 cm). Consequentemente, serão comparados os valores absolutos (s/mm2) de ADC e as percentagens de ADC vs. o parênquima hepático adjacente medidos nos diferentes tempos.

Para HCC: três diâmetros de envolvimento parenquimatoso bruto serão medidos, e o ADC médio/mínimo/máximo ± desvio padrão será quantificado por grandes regiões de interesse (ROIs) colocadas dentro do lobo hepático contendo o envolvimento. Todas as medições serão repetidas três vezes, mesmo ao nível do parênquima hepático normal adjacente (a menos de 3 cm das margens da lesão, mantendo um diâmetro de ROI > 2 cm). Consequentemente, serão comparados os valores absolutos (s/mm2) de ADC e as percentagens de ADC vs. o parênquima hepático adjacente medidos nos diferentes tempos.

Imagem

Para metástase: os pacientes serão escaneados por DW-MRI e TC com contraste antes do início da CHT (Tempo 0). O tempo entre a RM inicial e a TC com contraste não deve ser superior a uma semana. O exame de ressonância magnética será repetido dentro de uma semana (Tempo 1) e 20 dias a partir do início do primeiro ciclo de CHT (Tempo 2) e 20 dias a partir do início do segundo ciclo de CHT (Tempo 3).

Para HCC: os pacientes serão escaneados por DW-MRI e CT com contraste antes do início da CHT (Tempo 0). O tempo entre a RM inicial e a TC com contraste não deve ser superior a uma semana. O exame de ressonância magnética será repetido após 30 dias (Tempo 1), 60 dias e 90 dias (Tempo 3) desde o início do CHT.

A TC com contraste será realizada simultaneamente ou dentro de uma semana após o último exame de RM.

O exame de TC com contraste será realizado de acordo com um protocolo estabelecido usando um equipamento de 16/64 linhas de acordo com o centro envolvido, tecnologia bolus-track de contraste, reconstrução com espessura de corte de 3 mm, antes/depois ev. injeção de contraste iodado (3 mL/s), durante a fase arterial/portal.

Todos os exames de RM serão realizados usando as seguintes unidades de 1,5 T:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Holanda) (Trieste e Florença), intensidade do gradiente, 30 mT/m; taxa de giro, 120 T/m/s; multicoil phased array de seis canais;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Alemanha) (Treviso e Napoli), intensidade do gradiente, 45 mT/m; taxa de giro, 200 T/m/s; 2 bobinas phased array com 18 elementos. Os diferentes equipamentos de RM empregados pelos diferentes centros serão calibrados por um fantoma dedicado.

O phased array multicoil será adequadamente posicionado para cobrir a parte superior do abdome do sujeito deitado em decúbito dorsal, os braços estendidos sobre a cabeça para evitar artefatos. Os pacientes, em jejum de 4 horas, serão orientados a manter uma profundidade respiratória constante, mesmo com a possibilidade de utilizar oxigenação exógena para evitar respiração profunda. Todas as aquisições serão obtidas por sequência única para obter imediatamente/automaticamente os valores de ADC.

O protocolo incluiu as seguintes aquisições:

1. Sequência de respiração livre de meio-Fourier single-shot turbo spin-echo (HASTE) ponderada em T2; plano transversal/coronal; TR/TE, 810/80ms; comprimento do trem de eco, 69; número da fatia, 40; espessura da fatia, 5 mm; lacuna na interseção, 10%; campo de visão, 300-420 mm; tamanho efetivo da matriz, 256 x 165; médias de sinais numéricos (NSA), 1; tempo total de aquisição, 2-3 min;
2. Sequência de apneia em fase de entrada/saída de gradiente 2D ponderada em T1; plano transversal; TR/TE, 231-121/ 14.6-2.3 EM; espessura da fatia, 5 mm; número da fatia, 24; lacuna na interseção, 10%; ângulo de inclinação, 80°; fator de sentido, 1,5; campo de visão, 300-420 mm; tamanho efetivo da matriz, 256 x 165; NSA, 1; tempo total de aquisição, 18 s;
3. As sequências de imagem de ecoplanar (EPI) ponderadas em D de respiração livre serão adquiridas no plano transversal com fator EPI variável e os seguintes parâmetros. A supressão de gordura será obtida pela recuperação da inversão da pré-saturação espectral. Gradientes de sondagem de movimento isotrópico serão aplicados para cada aquisição DwI e para cada valor b serão obtidas imagens e o mapa ADC correspondente.

Os investigadores atualmente definem como R aqueles pacientes que apresentam redução da metástase hepática ou diâmetro do CHC ≥30% na TC com contraste três semanas após o início do segundo ciclo de CHT; caso contrário, foi considerado NR. As alterações no tamanho do tumor após o tratamento foram calculadas usando a fórmula % Vend =(VB - Vend)/VBx100, onde VB era o tamanho da lesão antes do tratamento (diâmetro transversal máximo) e Vend era o tamanho da lesão 20 dias após a segunda administração.

Com base na redução dimensional de metástases hepáticas e envolvimento parenquimatoso (para HCC) na TC com contraste no Tempo 3 vs. No tempo 0 da varredura, cada paciente será classificado como R ou NR de acordo com os critérios RECIST e mRECIST. Posteriormente, com base nos valores de ADC medidos durante os diferentes exames de RM, os valores de ADC inter/intra-individuais serão comparados com os resultados da TC com contraste para avaliar a relação entre a redução do diâmetro da metástase hepática e:

• aumento do valor de ADC no Tempo 3 (após o término do CHT);
• redução do valor de ADC no Tempo 1 (avaliação muito precoce);
• aumento do valor de ADC no Tempo 2 (avaliação precoce); e avaliar se as lesões com maior valor de ADC pré-tratamento apresentam também a maior redução dimensional e o maior valor de ADC ao final da CHT; Em cada centro, cada avaliação será realizada três vezes por dois observadores cegos (todos treinados como colocar o ROI por uma conferência entre centros) para avaliar a reprodutibilidade de todas as medições. Os observadores que avaliarão as imagens de RM serão diferentes dos observadores que avaliarão as imagens de TC e não estarão cientes das mudanças de tamanho após a TC. Os investigadores realizarão o ajuste matemático dos dados em conjuntos de dados multi-b DW-MRI para calcular a difusão verdadeira e a fração de perfusão.

A análise estatística empregará análise de regressão linear para avaliar a associação entre as alterações no valor de ADC e o resultado do CHT.

A transferibilidade dos resultados do presente estudo para a prática clínica será possível após o alcance do objetivo primário, que corresponde à possibilidade de estratificar pacientes como R e NR para CHT através de DW-MRI logo após uma semana de tratamento e/ou com a avaliação ADC pré-tratamento. Atualmente, é necessário aguardar 20-30 dias após o término do segundo ou terceiro ciclo de HC para saber o desfecho individual da HC. Isso determina 2-3 meses de terapia ineficaz com consequente dor evitável para os pacientes relacionada à administração de medicamentos e custos inutilizáveis. A possibilidade de conhecer com antecedência a resposta de cada paciente ao CHT permitirá evitar a administração vã de medicamentos a pacientes que poderiam tentar um tratamento diferente ou combinações de medicamentos, reduzindo os custos do tratamento.

A transferibilidade clínica do presente estudo será realizada após a realização de um ou ambos os objetivos secundários, correspondentes à identificação de critérios funcionais baseados na difusão de água e características bioquímicas das células neoplásicas que podem ser propostas como critérios adicionais ou alternativos ao RECIST 1.1 e mRECIST, e à identificação de uma resposta diferente ao CHT de diferentes histótipos tumorais. Se apenas um desses objetivos for alcançado, este estudo alcançará um resultado importante, permitindo uma avaliação mais correta da resposta individual ao CHT.