Uso de DwI-MR para predecir la respuesta a la quimioterapia de metástasis hepáticas y hepatocarcinoma

En los pacientes R, debería estar presente un aumento del diámetro medio de las células neoplásicas desde la primera semana de CHT con la consiguiente reducción del valor de ADC. Entonces, el valor de ADC debería aumentar después de 2-3 semanas debido a la reducción del volumen celular y al aumento de la permeabilidad de la membrana. En pacientes NR, estos cambios bioquímicos no deberían estar presentes con un valor de ADC constante antes/después de la QT. Nuestro estudio multicéntrico permitirá el reclutamiento de un mayor número de pacientes frente a estudios previos. Además, actualmente el resultado de CHT en metástasis hepáticas se evalúa solo después de 2-3 ciclos de CHT según RECIST (Response-E Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) y luego simplemente sobre una base dimensional. De todos modos, frecuentemente las metástasis hepáticas en pacientes R, no pueden mostrar ningún cambio dimensional significativo, mientras que presentan varios cambios bioquímicos/metabólicos, no incluidos en el RECIST, pero probablemente detectables por DW-MRI.

El objetivo principal del estudio es la evaluación temprana del resultado de la CHT en las metástasis hepáticas y el carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado. Los pacientes con metástasis hepáticas serán estratificados como R y NR sobre la base del examen de TC con contraste realizado 20 días después del comienzo del segundo ciclo de QT; los pacientes con CHC en tratamiento con sorafenib se estratificarán como R y NR en función del examen de TC con contraste realizado 90 días después del inicio del tratamiento. Los valores de ADC obtenidos antes y después del primer ciclo de CHT se compararán entre cada categoría de pacientes para evaluar el grado de concordancia entre los parámetros dimensionales y funcionales. Además, el objetivo de los investigadores es evaluar si las metástasis hepáticas o los CHC que presentan un valor de ADC más bajo antes de la CHT responden mejor a la CHT en comparación con las metástasis hepáticas y los CHC que presentan un valor de ADC más alto.

Objetivos secundarios: proponer unos criterios funcionales adicionales a los criterios RECIST 1.1 y mRECIST (para HCC) basados ​​en la difusión de agua y cambios bioquímicos de las células neoplásicas. Como objetivo adicional, es posible plantear la hipótesis de una respuesta diferente a CHT de los diferentes histotipos de tumores detectables a partir de los diferentes cambios de ADC inducidos por CHT.

Poblacion de pacientes

Criterios de inclusión:

• de edad, cumplidores, pacientes inscritos para CHT, sin contraindicaciones importantes para el examen de RM;
• metástasis hepáticas no confluentes, de todos los carcinomas primarios histotípicos biopsiados/comprobados quirúrgicamente, sin necrosis/calcificación intralesional que involucre >30% de su volumen;
• múltiples carcinomas hepatocelulares confluentes, histotipo biopsia/comprobado quirúrgicamente en previsión de tratamiento con Sorafenib;
• al menos una lesión marcadora que permita mediciones de ADC reproducibles, es decir, colocada al nivel de los segmentos hepáticos inferiores derechos;
• detección/enrolamiento mediante TC con contraste antes de la QT que permiten definir el tamaño de la lesión o la afectación macroscópica del parénquima (si es CHC).

Cada paciente firmará un consentimiento informado, luego se le explicará completamente el procedimiento.

Para la metástasis: se medirán tres diámetros de cada lesión marcadora y se cuantificará el ADC ± desviación estándar medio/mínimo/máximo mediante regiones de interés (ROI) colocadas dentro de la lesión evitando los márgenes de la lesión y la calcificación necrótica/intratumoral áreas Todas las mediciones se repetirán tres veces incluso al nivel del parénquima hepático adyacente (dentro de los 3 cm de los márgenes de la lesión, manteniendo un diámetro ROI > 2 cm). En consecuencia, se compararán los valores absolutos (s/mm2) de ADC, y los porcentajes de ADC frente al parénquima hepático adyacente medido en los diferentes tiempos.

Para CHC: se medirán tres diámetros de afectación parenquimatosa macroscópica y se cuantificará el ADC±desviación estándar media/mínima/máxima mediante regiones de interés (ROI) grandes colocadas dentro del lóbulo hepático que contiene la afectación. Todas las mediciones se repetirán tres veces incluso al nivel del parénquima hepático normal adyacente (dentro de los 3 cm de los márgenes de la lesión, manteniendo un diámetro ROI > 2 cm). En consecuencia, se compararán los valores absolutos (s/mm2) de ADC, y los porcentajes de ADC frente al parénquima hepático adyacente medido en los diferentes tiempos.

Imágenes

Para metástasis: los pacientes serán escaneados por DW-MRI y CT con contraste antes del comienzo de CHT (Tiempo 0). El tiempo entre la RM inicial y la TC con contraste no debe ser superior a una semana. El examen de MRI se repetirá dentro de una semana (Tiempo 1) y 20 días desde el comienzo del primer ciclo de CHT (Tiempo 2), y 20 días desde el comienzo del segundo ciclo de CHT (Tiempo 3).

Para HCC: los pacientes serán escaneados por DW-MRI y CT con contraste antes del comienzo de CHT (Tiempo 0). El tiempo entre la RM inicial y la TC con contraste no debe ser superior a una semana. El examen de MRI se repetirá después de 30 días (Tiempo 1), 60 días y 90 días (Tiempo 3) desde el comienzo de la CHT.

La TC con contraste se realizará al mismo tiempo o dentro de una semana después del último examen de RM.

El examen de TC con contraste se realizará de acuerdo con un protocolo establecido utilizando un equipo de 16/64 filas según el centro involucrado, tecnología bolo de contraste, reconstrucción de espesor de corte de 3 mm, antes/después de ev. inyección de medio de contraste yodado (3 mL/s), durante la fase arterial/portal.

Todos los exámenes de RM se realizarán utilizando las siguientes unidades de 1,5 T:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Países Bajos) (Trieste y Florencia), fuerza de gradiente, 30 mT/m; velocidad de respuesta, 120 T/m/s; multibobina de matriz en fase de seis canales;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Alemania) (Treviso y Napoli), fuerza de gradiente, 45 mT/m; velocidad de respuesta, 200 T/m/s; 2 bobinas phased-array de 18 elementos. Los diferentes equipos de RM empleados por los diferentes centros serán calibrados por un maniquí dedicado.

La multibobina de matriz en fase se colocará adecuadamente para cubrir la parte superior del abdomen del sujeto acostado en posición supina, con los brazos extendidos sobre la cabeza para evitar artefactos. Se indicará a los pacientes, en ayunas de 4 horas, que mantengan una profundidad de respiración constante, incluso con la posibilidad de utilizar el suministro de oxígeno exógeno para evitar la respiración profunda. Todas las adquisiciones se obtendrán mediante una secuencia de un solo disparo para obtener de forma inmediata/automática los valores ADC.

El protocolo incluía las siguientes adquisiciones:

1. Secuencia de respiración libre turbo spin-echo (HASTE) de un solo disparo de medio Fourier ponderada en T2; plano transversal/coronal; TR/TE, 810/80ms; longitud del tren de ecos, 69; número de corte, 40; espesor de rebanada, 5 mm; brecha de intersección, 10%; campo de visión, 300-420 mm; tamaño efectivo de la matriz, 256 x 165; promedios de señales numéricas (NSA), 1; tiempo total de adquisición, 2-3 min;
2. Secuencia de contención de la respiración con eco de gradiente 2D ponderado en T1; plano transversal; TR/TE, 231-121/ 14,6-2,3 EM; espesor de rebanada, 5 mm; número de corte, 24; brecha de intersección, 10%; ángulo de giro, 80°; factor de sentido, 1,5; campo de visión, 300-420 mm; tamaño efectivo de la matriz, 256 x 165; NSA, 1; tiempo total de adquisición, 18 s;
3. Las secuencias de respiración libre de un solo disparo de imágenes ecoplanares ponderadas D (EPI) se adquirirán en un plano transversal con un factor EPI variable y los siguientes parámetros. La supresión de grasa se obtendrá mediante la recuperación de la inversión de la presaturación espectral. Se aplicarán gradientes de sondeo de movimiento isotrópico para cada adquisición de DwI y para cada valor b se obtendrán imágenes y el mapa ADC correspondiente.

Los investigadores actualmente definen como R a aquellos pacientes que muestran una reducción de la metástasis hepática o del diámetro del CHC ≥30 % en la TC con contraste tres semanas después del comienzo del segundo ciclo de CHT; si no, se consideró NR. Los cambios en el tamaño del tumor después del tratamiento se calcularon usando la fórmula % Vend = (VB -Vend)/VBx100, donde VB era el tamaño de la lesión antes del tratamiento (diámetro transversal máximo) y Vend era el tamaño de la lesión 20 días después de la segunda administración.

Sobre la base de la reducción dimensional de las metástasis hepáticas y la afectación del parénquima (para CHC) en la TC con contraste en el Tiempo 3 vs. Exploración en tiempo 0, cada paciente se clasificará como R o NR según los criterios RECIST y mRECIST. Posteriormente, sobre la base de los valores de ADC medidos durante los diferentes exámenes de RM, los valores de ADC inter/intraindividuales se compararán con los resultados de la TC con contraste para evaluar la relación entre la reducción del diámetro de la metástasis hepática y:

• aumento del valor ADC en el tiempo 3 (después del final de CHT);
• reducción del valor ADC en el Tiempo 1 (evaluación muy temprana);
• aumento del valor ADC en el Tiempo 2 (evaluación temprana); y evaluar si las lesiones con el valor ADC pretratamiento más alto también presentan la reducción dimensional más alta y el valor ADC más alto al final de la QT; En cada centro, cada evaluación será realizada tres veces por dos observadores ciegos (todos capacitados en cómo colocar el ROI por una conferencia entre centros) para evaluar la reproducibilidad de todas las mediciones. Los observadores que evaluarán las imágenes de RM serán diferentes de los observadores que evaluarán las imágenes de TC y no serán conscientes de los cambios de tamaño después de la QT. Los investigadores realizarán un ajuste matemático de datos en conjuntos de datos de DW-MRI multi-b para calcular la difusión real y la fracción de perfusión.

El análisis estadístico empleará un análisis de regresión lineal para evaluar la asociación entre los cambios en el valor de ADC y el resultado de CHT.

La transferibilidad de los resultados del presente estudio a la práctica clínica será posible tras la consecución del objetivo principal, correspondiente a la posibilidad de estratificar a los pacientes como R y NR a CHT mediante DW-MRI justo después de una semana de tratamiento y/o con la evaluación ADC previa al tratamiento. Hoy en día, es necesario esperar 20-30 días después del final del segundo o tercer ciclo de CHT para conocer el resultado individual de CHT. Esto determina 2-3 meses de terapia ineficaz con el consiguiente dolor evitable para los pacientes relacionado con la administración del fármaco y costes inutilizables. La posibilidad de conocer la respuesta de cada paciente a la CHT con suficiente antelación permitirá evitar la administración de medicamentos en vano a pacientes que podrían intentar un tratamiento diferente o combinaciones de medicamentos reduciendo los costos del tratamiento.

La transferibilidad clínica del presente estudio se realizará tras la consecución de uno o ambos objetivos secundarios, correspondientes a la identificación de criterios funcionales basados ​​en la difusión de agua y características bioquímicas de las células neoplásicas que puedan proponerse como criterios adicionales o alternativos a los RECIST 1.1 y mRECIST, y a la identificación de una respuesta diferente a CHT de diferentes histotipos tumorales. Si solo se alcanza uno de estos objetivos, este estudio logrará un resultado importante, permitiendo una evaluación más correcta de la respuesta individual a la CHT.