Zastosowanie DwI-MR do przewidywania odpowiedzi na chemioterapię przerzutów do wątroby i raka wątroby

U pacjentów R wzrost średniej średnicy komórek nowotworowych powinien być obecny od pierwszego tygodnia CHT z następczym zmniejszeniem wartości ADC. Następnie wartość ADC powinna wzrosnąć po 2-3 tygodniach z powodu zmniejszenia objętości komórkowej i zwiększenia przepuszczalności błony. U pacjentów z NR te zmiany biochemiczne nie powinny być obecne z wynikającą z tego stałą wartością ADC przed/po CHT. Nasze wieloośrodkowe badanie pozwoli na rekrutację większej liczby pacjentów w porównaniu z poprzednimi badaniami. Co więcej, obecnie wynik CHT w przerzutach do wątroby jest oceniany dopiero po 2-3 cyklach CHT według RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) i to wyłącznie wymiarowo. W każdym razie, często przerzuty do wątroby u pacjentów R nie mogą wykazywać żadnej znaczącej zmiany wymiarów, podczas gdy prezentują kilka zmian biochemicznych/metabolicznych, nieuwzględnionych w RECIST, ale prawdopodobnie wykrywalnych za pomocą DW-MRI.

Głównym celem pracy jest wczesna ocena wyników CHT w przypadku przerzutów do wątroby i zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego (HCC). Pacjenci z przerzutami do wątroby zostaną podzieleni na grupy R i NR na podstawie badania TK z kontrastem wykonanego 20 dni po rozpoczęciu drugiego cyklu CHT; chorzy na HCC leczeni sorafenibem zostaną podzieleni na R i NR na podstawie badania TK z kontrastem wykonanego 90 dni po rozpoczęciu terapii. Wartości ADC uzyskane przed i po pierwszym cyklu CHT zostaną porównane między każdą kategorią pacjentów, aby ocenić stopień zgodności między parametrami wymiarowymi i funkcjonalnymi. Co więcej, celem badaczy jest ocena, czy te przerzuty do wątroby lub HCC wykazujące niższą wartość ADC przed CHT są rzeczywiście bardziej wrażliwe na CHT w porównaniu z przerzutami do wątroby i HCC wykazującymi wyższą wartość ADC.

Cele drugorzędne: zaproponowanie dodatkowych kryteriów funkcjonalnych do kryteriów RECIST 1.1 i mRECIST (dla HCC) opartych na dyfuzji wody i przemianach biochemicznych komórek nowotworowych. Jako dalszy cel można postawić hipotezę różnej odpowiedzi na CHT różnych histotypów guza wykrywalnych na podstawie różnych zmian ADC indukowanych przez CHT.

Populacja pacjentów

Kryteria przyjęcia:

• pełnoletni, zgodni, chorzy zakwalifikowani do CHT, bez większych przeciwwskazań do badania MR;
• niekonfluentne przerzuty do wątroby, z każdego pierwotnego histotypu raka, potwierdzone biopsją/potwierdzone chirurgicznie, bez martwicy/zwapnienia wewnątrz zmiany obejmującej >30% ich objętości;
• mnogie konfluentne raki wątrobowokomórkowe, biopsja histotypowa/potwierdzone chirurgicznie przed rozpoczęciem leczenia sorafenibem;
• co najmniej jedna zmiana markerowa umożliwiająca powtarzalne pomiary ADC, tj. umiejscowiona na poziomie dolnych prawych segmentów wątroby;
• wykrycie/rejestracja za pomocą CT z kontrastem przed CHT, które pozwalają określić rozmiar zmiany lub całkowite zajęcie miąższu (jeśli HCC).

Każdy pacjent podpisze świadomą zgodę, po dokładnym wyjaśnieniu zabiegu.

W przypadku przerzutów: zostaną zmierzone trzy średnice każdej zmiany znacznikowej, a średnie/minimalne/maksymalne odchylenie standardowe ADC ± zostanie określone ilościowo przez obszar zainteresowania (ROI) umieszczony w obrębie zmiany z pominięciem marginesów zmiany i zwapnień martwiczych/w obrębie guza obszary. Wszystkie pomiary będą powtarzane trzykrotnie nawet na poziomie sąsiedniego miąższu wątroby (w odległości 3 cm od brzegów zmian, przy zachowaniu średnicy ROI >2 cm). W konsekwencji zostaną porównane wartości bezwzględne (s/mm2) ADC i procenty ADC względem sąsiedniego miąższu wątroby zmierzone w różnych momentach.

W przypadku HCC: zostaną zmierzone trzy średnice całkowitego zajęcia miąższu, a średnie/minimalne/maksymalne odchylenie standardowe ADC ± zostanie określone ilościowo na podstawie dużego obszaru zainteresowania (ROI) umieszczonego w płacie wątroby zawierającym zajęcie. Wszystkie pomiary będą powtarzane trzykrotnie nawet na poziomie przylegającego prawidłowego miąższu wątroby (w odległości 3 cm od brzegów zmian, przy zachowaniu średnicy ROI >2 cm). W konsekwencji zostaną porównane wartości bezwzględne (s/mm2) ADC i procenty ADC względem sąsiedniego miąższu wątroby zmierzone w różnych momentach.

Obrazowanie

W przypadku przerzutów: pacjenci zostaną przeskanowani za pomocą DW-MRI i TK ze wzmocnieniem kontrastowym przed rozpoczęciem CHT (Czas 0). Czas między początkowym badaniem MRI a tomografią komputerową ze wzmocnieniem kontrastowym nie powinien przekraczać jednego tygodnia. Badanie MRI zostanie powtórzone w ciągu jednego tygodnia (Czas 1) i 20 dni od rozpoczęcia pierwszego cyklu CHT (Czas 2) oraz 20 dni od początku drugiego cyklu CHT (Czas 3).

W przypadku HCC: przed rozpoczęciem CHT (Czas 0) pacjenci zostaną przeskanowani za pomocą DW-MRI i TK ze wzmocnieniem kontrastowym. Czas między początkowym badaniem MRI a tomografią komputerową ze wzmocnieniem kontrastowym nie powinien przekraczać jednego tygodnia. Badanie MRI zostanie powtórzone po 30 dniach (Czas 1), 60 dniach i 90 dniach (Czas 3) od rozpoczęcia CHT.

Tomografia komputerowa z kontrastem zostanie wykonana współcześnie lub w ciągu tygodnia od ostatniego badania MRI.

Badanie TK z kontrastem zostanie przeprowadzone zgodnie z ustalonym protokołem przy użyciu aparatu 16/64-rzędowego w zależności od zaangażowanego ośrodka, technologia bolus-track kontrastu, rekonstrukcja grubości warstwy 3 mm, przed/po ev. wstrzyknięcie jodowego środka kontrastowego (3 ml/s) podczas fazy tętniczej/wrotnej.

Wszystkie badania MR będą wykonywane przy użyciu następujących jednostek 1,5-T:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Holandia) (Triest i Florencja), siła gradientu, 30 mT/m; szybkość narastania, 120 T/m/s; sześciokanałowa multicewka fazowana;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Niemcy) (Treviso i Napoli), siła gradientu, 45 mT/m; szybkość narastania, 200 T/m/s; 2 cewki fazowane z 18 elementami. Różne urządzenia MR stosowane w różnych ośrodkach będą kalibrowane przez dedykowany fantom.

Wielocewkowa matryca fazowana zostanie odpowiednio umieszczona, aby pokryć górną część brzucha pacjenta leżącego na plecach z ramionami wyciągniętymi nad głową, aby uniknąć artefaktów. Pacjenci na czczo od 4 godzin zostaną poinstruowani, aby utrzymywać stałą głębokość oddychania, nawet z możliwością zastosowania egzogennej podaży tlenu w celu uniknięcia głębokiego oddychania. Wszystkie akwizycje będą uzyskiwane za pomocą pojedynczej sekwencji w celu natychmiastowego/automatycznego uzyskania wartości ADC.

Protokół obejmował następujące przejęcia:

1. Sekwencja swobodnego oddechu ważona T2 pół-Fouriera z pojedynczym strzałem turbo spin-echo (HASTE); płaszczyzna poprzeczna/koronowa; TR/TE, 810/80 ms; długość echa, 69; numer plasterka, 40; grubość plastra, 5 mm; luka przecięcia, 10%; pole widzenia, 300-420mm; efektywny rozmiar matrycy, 256 x 165; średnie sygnału liczbowego (NSA), 1; całkowity czas akwizycji, 2-3 min;
2. Sekwencja wstrzymywania oddechu w fazie echa gradientu 2D zależnego od T1; płaszczyzna poprzeczna; TR/TE, 231-121/14,6-2,3 SM; grubość plastra, 5 mm; numer plasterka, 24; przerwa między przecięciami, 10%; kąt obrotu, 80°; współczynnik sensu, 1,5; pole widzenia, 300-420mm; efektywny rozmiar matrycy, 256 x 165; NSA, 1; całkowity czas akwizycji, 18 s;
3. Sekwencje pojedynczego oddechu w obrazowaniu echoplanarnym (EPI) z ważeniem D ważonym metodą echoplanarną zostaną pozyskane na płaszczyźnie poprzecznej ze zmiennym współczynnikiem EPI i następującymi parametrami. Tłumienie tłuszczu zostanie uzyskane przez odzyskanie inwersji spektralnego nasycenia wstępnego. Izotropowe gradienty sondowania ruchu zostaną zastosowane dla każdej akwizycji DwI i dla każdej wartości b zostaną uzyskane obrazy i odpowiadająca im mapa ADC.

Obecnie badacze definiują jako R tych pacjentów, u których po trzech tygodniach od rozpoczęcia drugiego cyklu CHT wykazano zmniejszenie przerzutów do wątroby lub średnicy HCC o ≥30% w TK ze wzmocnieniem kontrastowym; jeśli nie, uznano to za NR. Zmiany wielkości guza po leczeniu obliczono stosując wzór % Vend = (VB-Vend)/VBx100, gdzie VB oznaczało wielkość zmiany przed leczeniem (maksymalna średnica poprzeczna), a Vend oznaczało wielkość zmiany 20 dni po drugim podaniu.

Na podstawie wymiarowej redukcji przerzutów do wątroby i zajęcia miąższu (dla HCC) w CT ze wzmocnieniem kontrastowym w czasie 3 vs. W czasie skanowania 0 każdy pacjent zostanie sklasyfikowany jako R lub NR zgodnie z kryteriami RECIST i mRECIST. Następnie, na podstawie wartości ADC zmierzonych podczas różnych badań MR, między- i wewnątrzosobnicze wartości ADC zostaną porównane z wynikami CT ze wzmocnieniem kontrastowym w celu oceny związku między zmniejszeniem średnicy przerzutów do wątroby a:

• wzrost wartości ADC w czasie 3 (po zakończeniu CHT);
• redukcja wartości ADC w czasie 1 (bardzo wczesna ocena);
• wzrost wartości ADC w czasie 2 (wczesna ocena); oraz ocenić, czy zmiany z najwyższą wartością ADC przed leczeniem wykazują również największą redukcję wymiarów i najwyższą wartość ADC na końcu CHT; W każdym ośrodku każda ocena zostanie przeprowadzona trzykrotnie przez dwóch zaślepionych obserwatorów (wszyscy przeszkoleni w zakresie umieszczania ROI przez konferencję między ośrodkami) w celu oceny powtarzalności wszystkich pomiarów. Obserwatorzy, którzy będą oceniać obrazy MR, będą inni niż obserwatorzy oceniający obrazy CT i nie będą świadomi zmian wielkości po CHT. Badacze wykonają matematyczne dopasowanie danych na zestawach danych multi-b DW-MRI, aby obliczyć rzeczywistą dyfuzję i frakcję perfuzji.

Analiza statystyczna będzie wykorzystywać analizę regresji liniowej w celu oceny związku między zmianami wartości ADC a wynikiem CHT.

Przeniesienie wyników niniejszego badania do praktyki klinicznej będzie możliwe po osiągnięciu celu nadrzędnego, jakim jest możliwość stratyfikacji pacjentów z R i NR do CHT poprzez DW-MRI już po tygodniu leczenia i/lub z oceną ADC przed leczeniem. Obecnie konieczne jest odczekanie 20-30 dni po zakończeniu drugiego lub trzeciego cyklu CHT, aby poznać indywidualny wynik CHT. Przekłada się to na 2-3 miesiące nieskutecznej terapii, a co za tym idzie na możliwy do uniknięcia ból pacjentów związany z podawaniem leków i koszty bezużyteczne. Możliwość wcześniejszego poznania odpowiedzi każdego pacjenta na CHT pozwoli uniknąć daremnego podawania leków pacjentom, którzy mogliby spróbować innego leczenia lub kombinacji leków zmniejszających koszty leczenia.

Kliniczna przydatność niniejszego badania zostanie przeprowadzona po osiągnięciu jednego lub obu celów drugorzędowych, odpowiadających identyfikacji kryteriów funkcjonalnych na podstawie dyfuzji wody i cech biochemicznych komórek nowotworowych, które można zaproponować jako kryteria dodatkowe lub alternatywne do RECIST 1.1 i mRECIST oraz do identyfikacji różnej odpowiedzi na CHT różnych histotypów nowotworów. Jeśli tylko jeden z tych celów zostanie osiągnięty, niniejsze badanie przyniesie ważny wynik, pozwalający na dokładniejszą ocenę indywidualnej odpowiedzi na CHT.