Brug af DwI-MR til at forudsige kemoterapirespons af levermetastaser og hepatokarcinom

Hos R-patienter bør en forøgelse af middeldiameteren af ​​de neoplastiske celler være til stede fra den første uge af CHT med en deraf følgende reduktion af ADC-værdien. Derefter bør ADC-værdien stige efter 2-3 uger på grund af reduktionen af ​​cellevolumenet og stigningen i membranpermeabiliteten. Hos NR-patienter bør disse biokemiske ændringer ikke være til stede med en deraf følgende konstant ADC-værdi før/efter CHT. Vores multicenterundersøgelse vil muliggøre rekruttering af et højere antal patienter i forhold til tidligere undersøgelser. Desuden vurderes resultatet af CHT i levermetastaser kun efter 2-3 cyklusser af CHT i henhold til RECIST (Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors) og derefter kun på en dimensionel basis. Alligevel kan ofte levermetastaser hos R-patienter ikke vise nogen signifikant dimensionsændring, mens de præsenterer adskillige biokemiske/metaboliske ændringer, som ikke er inkluderet i RECIST, men sandsynligvis kan påvises ved DW-MRI.

Hovedformålet med undersøgelsen er en tidlig vurdering af CHT-resultatet i levermetastaser og fremskreden hepatocellulært karcinom (HCC). Patienter med levermetastaser vil blive stratificeret som R og NR på basis af den kontrastforstærkede CT-undersøgelse udført 20 dage efter begyndelsen af ​​den anden cyklus af CHT; patienter med HCC, der er i behandling med Sorafenib, vil blive stratificeret som R og NR på basis af den kontrastforstærkede CT-undersøgelse udført 90 dage efter behandlingens begyndelse. ADC-værdierne opnået før og efter den første CHT-cyklus vil blive sammenlignet mellem hver patientkategori for at vurdere graden af ​​overensstemmelse mellem de dimensionelle og funktionelle parametre. Desuden er efterforskernes mål at vurdere, om de levermetastaser eller HCC'er, der præsenterer en lavere ADC-værdi før CHT, faktisk er mere lydhøre over for CHT sammenlignet med levermetastaser og HCC'er, der præsenterer en højere ADC-værdi.

Sekundære mål: at foreslå nogle yderligere funktionelle kriterier til RECIST 1.1 og mRECIST (for HCC) kriterier baseret på vanddiffusion og biokemiske ændringer af de neoplastiske celler. Som et yderligere formål er det muligt at antage et forskelligt respons på CHT af de forskellige tumorhistotyper, der kan påvises fra de forskellige ADC-ændringer induceret af CHT.

Patientpopulation

Inklusionskriterier:

• ældre, kompatible patienter, der er indskrevet til CHT, uden større kontraindikationer til MR-undersøgelsen;
• ikke-sammenflydende levermetastaser, fra hver primær carcinomhistotypebiopsi/kirurgisk bevist, uden intralæsionel nekrose/forkalkning, der involverer >30 % af deres volumen;
• multiple konfluente hepatocellulære karcinomer, histotypebiopsi/kirurgisk bevist som forudgående behandling med Sorafenib;
• mindst én markørlæsion, der tillader reproducerbare ADC-målinger, dvs. placeret i niveau med de nederste højre leversegmenter;
• påvisning/registrering ved kontrastforstærket CT før CHT, der gør det muligt at definere læsionsstørrelsen eller den grove parenkymale involvering (hvis HCC).

Hver patient vil underskrive et informeret samtykke, efter at proceduren vil blive fuldstændig forklaret.

For metastasen: tre diameter af hver markørlæsion vil blive målt, og den gennemsnitlige/minimale/maksimale ADC±standardafvigelse vil blive kvantificeret ved hjælp af region-of-interests (ROI'er) placeret i læsionen for at undgå læsionsmarginer og nekrotisk/intratumoral forkalkning områder. Alle målinger vil blive gentaget tre gange, selv på niveau med det tilstødende leverparenkym (inden for 3 cm fra læsionsmarginerne, med en ROI-diameter >2 cm). Som følge heraf vil de absolutte værdier (s/mm2) af ADC og ADC-procenterne vs. det tilstødende leverparenkym målt på de forskellige tidspunkter blive sammenlignet.

For HCC: tre diameter af brutto parenkymal involvering vil blive målt, og den gennemsnitlige/minimale/maksimale ADC±standardafvigelse vil blive kvantificeret ved hjælp af store interesseregioner (ROI'er) placeret i leverlappen, der indeholder involveringen. Alle målinger vil blive gentaget tre gange, selv på niveau med det tilstødende normale leverparenkym (inden for 3 cm fra læsionsmarginerne, med en ROI-diameter >2 cm). Som følge heraf vil de absolutte værdier (s/mm2) af ADC og ADC-procenterne vs. det tilstødende leverparenkym målt på de forskellige tidspunkter blive sammenlignet.

Billedbehandling

For metastaser: patienter vil blive scannet med DW-MRI og kontrastforstærket CT før begyndelsen af ​​CHT (tid 0). Tiden mellem den indledende MRI og kontrastforstærket CT bør ikke være over en uge. MR-undersøgelse vil blive gentaget inden for en uge (tid 1) og 20 dage fra begyndelsen af ​​den første cyklus af CHT (tid 2), og 20 dage fra begyndelsen af ​​den anden cyklus af CHT (tid 3).

For HCC: patienter vil blive scannet med DW-MRI og kontrastforstærket CT før begyndelsen af ​​CHT (tid 0). Tiden mellem den indledende MRI og kontrastforstærket CT bør ikke være over en uge. MR-undersøgelse gentages efter 30 dage (tid 1), 60 dage og 90 dage (tid 3) fra begyndelsen af ​​CHT.

Kontrastforstærket CT vil blive udført samtidig eller inden for en uge efter sidste MR-undersøgelse.

Kontrastforstærket CT-undersøgelse vil blive udført efter en etableret protokol ved brug af et 16/64-rækket udstyr i henhold til det involverede center, kontrast bolus-track teknologi, skive-tykkelse rekonstruktion på 3 mm, før/efter ev. injektion af jodholdigt kontrastmiddel (3 mL/s), under arteriel/portal fase.

Alle MR-undersøgelser vil blive udført ved hjælp af følgende 1,5-T enheder:

• Gyroscan ACS NT Intera Release 12 (Philips, Eindhoven, Holland) (Trieste og Firenze), gradientstyrke, 30 mT/m; drejningshastighed, 120 T/m/s; seks-kanals phased array multicoil;
• Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Tyskland) (Treviso og Napoli), gradientstyrke, 45 mT/m; drejningshastighed, 200 T/m/s; 2 phased-array coils med 18 elementer. De forskellige MR-udstyr, der anvendes af de forskellige centre, vil blive kalibreret af et dedikeret fantom.

Phased array multicoil vil være tilstrækkeligt placeret til at dække den øvre del af maven på individet, der ligger i liggende stilling, med armene strakt over hovedet for at undgå artefakter. Patienter, der faster fra 4 timer, vil blive instrueret i at opretholde en konstant respirationsdybde, selv med mulighed for at anvende eksogen ilttilførsel for at undgå dyb respiration. Alle akkvisitioner vil blive opnået ved en enkelt-shot-sekvens for at opnå øjeblikkeligt/automatisk ADC-værdier.

Protokollen omfattede følgende erhvervelser:

1. T2-vægtet halv-Fourier enkeltskud turbo spin-ekko (HASTE) fri-ånde sekvens; tværgående/koronale plan; TR/TE, 810/80 ms; ekko-tog længde, 69; skivenummer, 40; skivetykkelse, 5 mm; skæringsgab, 10%; synsfelt, 300-420 mm; effektiv matrixstørrelse, 256 x 165; antal signalgennemsnit (NSA), 1; samlet optagelsestid, 2-3 min;
2. T1-vægtet 2D gradient ekko ind/ud fase vejrtræknings-hold sekvens; tværgående plan; TR/TE, 231-121/ 14,6-2,3 Frk; skivetykkelse, 5 mm; skivenummer, 24; skæringsgab,10%; vippevinkel, 80°; sansefaktor, 1,5; synsfelt, 300-420 mm; effektiv matrixstørrelse, 256 x 165; NSA, 1; samlet optagelsestid, 18 s;
3. D-vægtet ekko-plan-billeddannelse (EPI) enkeltskuds-frit åndedrætssekvenser vil blive erhvervet på tværgående plan med variabel EPI-faktor og følgende parametre. Fedtundertrykkelse vil blive opnået ved spektral præ-mætning inversionsgenvinding. Isotropiske bevægelsesonderingsgradienter vil blive anvendt for hver DwI-optagelse, og for hver b-værdi vil der blive opnået billeder og tilsvarende ADC-kort.

Forskerne definerer i øjeblikket som R de patienter, der viser en reduktion af levermetastasen eller HCC-diameteren ≥30 % på kontrastforstærket CT tre uger efter begyndelsen af ​​den anden CHT-cyklus; hvis ikke, blev det betragtet som NR. Ændringer i tumorstørrelse efter behandling blev beregnet ved at anvende formlen % Vend =(VB -Vend)/VBx100, hvor VB var læsionsstørrelse før behandling (maksimal tværgående diameter), og Vend var læsionsstørrelse 20 dage efter den anden administration.

På basis af den dimensionelle reduktion af levermetastaser og parenkymal involvering (for HCC) på kontrastforstærket CT på tid 3 vs. Tid 0 scanning, vil hver patient blive klassificeret som R eller NR i henhold til RECIST- og mRECIST-kriterierne. På baggrund af ADC-værdierne målt under de forskellige MR-undersøgelser, vil de inter/intra-individuelle ADC-værdier efterfølgende blive sammenlignet med resultaterne af kontrastforstærket CT for at vurdere sammenhængen mellem reduktion af levermetastasediameteren og:

• stigning af ADC-værdien på Tid 3 (efter afslutningen af ​​CHT);
• reduktion af ADC-værdien på tidspunkt 1 (meget tidlig vurdering);
• stigning af ADC-værdien på Tid 2 (tidlig vurdering); og at vurdere om læsionerne med den højeste ADC-værdi før behandling også har den højeste dimensionsreduktion og den højeste ADC-værdi ved slutningen af ​​CHT; I hvert center vil hver evaluering blive udført tre gange af to blindede observatører (alle trænet i at placere ROI ved en inter-center konference) for at vurdere reproducerbarheden af ​​alle målinger. De observatører, der skal vurdere MR-billederne, vil være forskellige fra de observatører, der vurderer CT-billederne og vil ikke være opmærksomme på størrelsesændringerne efter CHT. Efterforskerne vil udføre matematisk datatilpasning på multi-b DW-MRI datasæt for at beregne den sande diffusion og perfusionsfraktionen.

Statistisk analyse vil anvende lineær regressionsanalyse til at vurdere sammenhængen mellem ADC-værdiændringerne og CHT-resultatet.

Overførbarheden af ​​resultaterne af nærværende undersøgelse til den kliniske praksis vil være mulig efter opnåelse af det primære mål, svarende til muligheden for at stratificere patienter som R og NR til CHT gennem DW-MRI lige efter en uges behandling og/eller med ADC-vurderingen før behandling. I dag er det nødvendigt at vente 20-30 dage efter afslutningen af ​​den anden eller tredje CHT-cyklus for at kende det individuelle resultat af CHT. Dette bestemmer 2-3 måneders ineffektiv behandling med deraf følgende undgåelige smerter for patienterne relateret til lægemiddeladministration og ubrugelige omkostninger. Muligheden for at kende hver patients respons på CHT i god tid vil gøre det muligt at undgå forgæves lægemiddeladministration til patienter, som kunne forsøge en anden behandling eller lægemiddelkombinationer, hvilket reducerer behandlingsomkostningerne.

Den kliniske overførbarhed af nærværende undersøgelse vil blive udført efter opnåelse af et eller begge de sekundære mål, svarende til identifikation af funktionelle kriterier baseret på vanddiffusion og biokemiske egenskaber ved de neoplastiske celler, som kan foreslås som yderligere eller alternative kriterier til RECIST 1.1 og mRECIST, og til identifikation af et forskelligt respons på CHT af forskellige tumorhistotyper. Hvis kun et af disse mål nås, vil denne undersøgelse opnå et vigtigt resultat, som muliggør en mere korrekt vurdering af individuel respons på CHT.