Sekvenční Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a elektromotorický Mitomycin-C versus Bacillus Calmette-Guérin (BCG) samotný pro vysoce rizikovou povrchovou rakovinu močového měchýře (BCG/EMDA-MMC)

Všichni pacienti s histologicky prokázaným stadiem pT1 uroteliálního karcinomu močového měchýře, ať už papilárního nebo solidního, jsou považováni za pacienty s vysokým rizikem recidivy tumoru a se středním až vysokým rizikem progrese z důvodu: multifokálního pT1, primárního nebo rekurentního, přechodného-2. buněčný karcinom; primární nebo recidivující pT1, multifokální nebo solitární, karcinom z přechodných buněk 3. stupně; nebo pT1 s karcinomem in situ. Kritéria pro zařazení jsou: věk 18 let nebo starší; dostatečná rezerva kostní dřeně; normální funkce ledvin; normální funkce jater; a Karnofsky výkonnostní stav mezi 50 a 100. Kritéria vyloučení jsou: předchozí léčba BCG nebo elektromotorickým mitomycinem; léčba jakýmkoli jiným intravezikálním cytostatikem během posledních 6 měsíců; souběžné uroteliální nádory horních močových cest; předchozí svalově invazivní (tj. stadium T2 nebo vyšší) karcinom z přechodných buněk močového měchýře; kapacita močového měchýře menší než 2 l; neléčená infekce močových cest; těžká systémová infekce (tj. sepse); uretrální striktury, které by zabránily endoskopickým výkonům a opakované katetrizaci; onemocnění horních močových cest (např. vezikoureterální reflux nebo kameny v močovém traktu), které by znamenalo riziko více transuretrálních výkonů; předchozí radioterapie do pánve; jiná souběžná chemoterapie; léčba pomocí modifikátorů odpovědi na radioterapii nebo biologické odpovědi; anamnéza tuberkulózy; jiná maligní onemocnění do 5 let od registrace do studie (kromě bazaliomu); těhotenství nebo kojení; a psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které by účast na studiu vylučovaly.

Návrh studie Návrh studie schválily institucionální kontrolní komise každého zúčastněného centra. Každý zapsaný pacient podepsal formulář informovaného souhlasu schválený institucionálními kontrolními radami. Všichni pacienti podstoupili: cytologii močového měchýře a horních močových cest; náhodné biopsie z močového měchýře a prostatické uretry pomocí studeného pohárku – tj. odběr vzorků zdánlivě zdravého urotelu a podezřelých oblastí; a kompletní transuretrální resekci všech nádorů močového měchýře viditelných při endoskopii, zajišťující zahrnutí svalu do resekovaných vzorků. Pacienti s pozitivní nebo suspektní cytologií, karcinomem in situ, multifokálními tumory nebo tumory 3. stupně podstoupili restagingovou transuretrální resekci o 4–5 týdnů později. Všichni kliničtí posuzovatelé jsou adekvátně vyškoleni ve výše uvedených postupech a nejsou používány žádné metody ke zvýšení kvality měření. Všechny bioptické vzorky nádoru a močového měchýře jsou přezkoumány patologem z hlediska stadia a stupně. Stádium nádoru je klasifikováno podle klasifikace TNM z roku 1997 Mezinárodní unie proti rakovině a stupeň nádoru je definován v souladu s klasifikací WHO z roku 1973. Pacienti jsou randomizováni do 10 dnů od první nebo restagingové transuretrální resekce. Randomizace a sběr dat se provádí pomocí centrálního počítače. Pacienti jsou přidělováni k samotné BCG nebo k BCG a elektromotorickému mitomycinu pomocí stratifikované, blokované randomizace napříč 14 vrstvami v důsledku čtyř faktorů: primární versus recidivující nádory; multifokální versus unifokální nádory; nádory 3. stupně versus 2. stupně; a přítomnost versus nepřítomnost karcinomu in situ. MV generoval a koordinoval proces randomizace. Tato studie není zaslepená kvůli rozdílům v léčebných schématech a vzhledu léku.

Léčebná schémata Všem pacientům je naplánována alokovaná intervence asi 3 týdny po transuretrální resekci a vícenásobném náhodném odběru vzorků biopsie. BCG instilace sestávala z 81 mg vlhkého podkmene BCG Connaught (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bologna, Itálie). Lyofilizovaný (tj. lyofilizovaný) BCG se suspenduje v 50 ml roztoku 0,9% chloridu sodného bez bakteriostatik. Po vypuštění močového měchýře se suspenze podá intravezikálně přes Foleyův katétr. Roztok je ponechán v močovém měchýři po dobu 120 minut, následuje vyprázdnění močového měchýře a odstranění katétru. Pacienti náhodně přiřazení k BCG a mitomycinu dostali omezení tekutin a 2 g požili bikarbonát sodný noc před léčbou, ráno před léčbou a 2 hodiny před léčbou mitomycinem. Zavede se Foleyův katétr a zbytkový objem postvoidu se sníží na méně než 10 ml. 40 mg mitomycinu (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Milán, Itálie) rozpuštěného ve 100 ml vody se infuzí intravezikálně přes Foleyův katétr gravitací a zadržuje v močovém měchýři po dobu 30 minut, přičemž 40-60 mA za s do maxima 20 mA nebo 30 min pulzní elektrický proud je dán externě.13 Dvě disperzní katodové elektrody jsou umístěny na kůži spodní části břicha, která byla odmaštěna alkoholem a nanesena 2-5 mm vrstva vodivého gelu. Poté se močový měchýř vyprázdní a katétr se odstraní. Skupině se samotným BCG je přidělen jeden cyklus intravezikální léčby týdně po dobu 6 týdnů; pacientům, kterým byl přidělen sekvenční BCG a elektromotorický mitomycin, je přidělen jeden léčebný cyklus týdně po dobu 9 týdnů, přičemž jeden cyklus sestával ze dvou infuzí BCG a jedné infuze mitomycinu (celkem tři cykly). Pacienti ve skupině se samotným BCG, kteří jsou bez onemocnění 3 měsíce po léčbě, mají dostávat měsíční infuze BCG po dobu 10 měsíců. Pacienti ve skupině s BCG a mitomycinem, kteří jsou bez onemocnění 3 měsíce po léčbě, mají dostávat jednu infuzi měsíčně po dobu 9 měsíců: tři cykly mitomycinu, mitomycinu a BCG (tj. šest infuzí mitomycinu a tři infuze BCG.

Udržovací léčba pro obě skupiny je podávána stejnou dávkou a metodami infuze jako počáteční přidělená léčba.

Role zdroje financování Zadavatel studie nemá žádnou roli v designu studie; při shromažďování, analýze nebo interpretaci dat; nebo při psaní zprávy.