Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) secuencial y mitomicina-C electromotriz versus bacilo de Calmette-Guérin (BCG) solo para el cáncer de vejiga superficial de alto riesgo (BCG/EMDA-MMC)

Todos los pacientes con carcinoma urotelial de vejiga en estadio pT1 comprobado histológicamente, ya sea papilar o sólido, se consideran de alto riesgo de recurrencia del tumor y de moderado a alto riesgo de progresión debido a: pT1 multifocal, primario o recurrente, grado 2 de transición- carcinoma de células; carcinoma de células de transición primario o recurrente pT1, multifocal o solitario, grado 3; o pT1 con carcinoma in situ. Los criterios de inclusión son: edad de 18 años o más; adecuada reserva de médula ósea; función renal normal; función hepática normal; y el estado funcional de Karnofsky entre 50 y 100. Los criterios de exclusión son: tratamiento previo con BCG o mitomicina electromotriz; tratamiento con cualquier otro agente citostático intravesical en los últimos 6 meses; tumores uroteliales concomitantes del tracto urinario superior; carcinoma previo de células de transición de la vejiga con invasión muscular (es decir, estadio T2 o superior); capacidad de la vejiga inferior a 2 L; infección del tracto urinario no tratada; infección sistémica grave (es decir, sepsis); estenosis uretrales que impedirían procedimientos endoscópicos y cateterismos repetidos; enfermedad del tracto urinario superior (p. ej., reflujo vesicoureteral o cálculos en el tracto urinario) que haría que los procedimientos transuretrales múltiples fueran un riesgo; radioterapia previa en la pelvis; otra quimioterapia concurrente; tratamiento con modificadores de respuesta a radioterapia o respuesta biológica; antecedentes de tuberculosis; otras enfermedades malignas dentro de los 5 años posteriores al registro del ensayo (excepto el carcinoma de células basales); embarazo o lactancia; y factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que impedirían la participación en el estudio.

Diseño del estudio Las juntas de revisión institucional de cada centro participante aprobaron el diseño del estudio. Cada paciente inscrito firmó un formulario de consentimiento informado aprobado por las juntas de revisión institucionales. A todos los pacientes se les realizó: citología urinaria de vejiga y tracto urinario superior; biopsias aleatorias en copa fría de la vejiga y la uretra prostática, es decir, muestras de urotelio aparentemente sano y de áreas sospechosas; y resección transuretral completa de todos los tumores vesicales visibles en la endoscopia, asegurando que el músculo esté incluido en las muestras resecadas. Los pacientes con citología positiva o sospechosa, carcinoma in situ, tumores multifocales o tumores de grado 3 fueron sometidos a resección transuretral de reestadificación 4-5 semanas después. Todos los evaluadores clínicos están adecuadamente capacitados en los procedimientos anteriores y no se utilizan métodos para mejorar la calidad de las mediciones. Todas las muestras de biopsia de tumor y vejiga son revisadas por un patólogo para determinar el estadio y el grado. El estadio tumoral se clasifica según la clasificación TNM de 1997 de la Unión Internacional contra el Cáncer, y el grado tumoral se define según la clasificación de la OMS de 1973. Los pacientes son aleatorizados dentro de los 10 días de la primera resección transuretral o de reestadificación. La aleatorización y la recopilación de datos se realizan mediante el uso de una computadora central. Los pacientes se asignan a BCG solo oa BCG y mitomicina electromotriz mediante el uso de asignación al azar estratificada y bloqueada cruzada en 14 estratos como resultado de cuatro factores: tumores primarios versus tumores recurrentes; tumores multifocales versus unifocales; tumores de grado 3 versus de grado 2; y presencia versus ausencia de carcinoma in situ. MV generó y coordinó el proceso de aleatorización. Este estudio no está cegado debido a las diferencias en los programas de tratamiento y la apariencia del fármaco.

Programas de tratamiento Todos los pacientes están programados para recibir su intervención asignada aproximadamente 3 semanas después de la resección transuretral y la toma de muestras de biopsia aleatoria múltiple. La instilación de BCG consistió en 81 mg de subcepa Connaught de BCG en peso húmedo (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bolonia, Italia). El BCG liofilizado (es decir, liofilizado) se suspende en 50 ml de una solución libre de bacteriostáticos de cloruro de sodio al 0,9%. Después de drenar la vejiga, la suspensión se infunde por vía intravesical a través de una sonda de Foley. La solución se retiene en la vejiga durante 120 min, seguido del vaciado de la vejiga y la extracción del catéter. Los pacientes asignados al azar a BCG y mitomicina reciben restricción de líquidos e ingieren 2 g de bicarbonato de sodio la noche anterior al tratamiento, la mañana del tratamiento y 2 h antes del tratamiento con mitomicina. Se inserta un catéter de Foley y el volumen residual posmiccional se reduce a menos de 10 ml. 40 mg de mitomicina (Mitomicina, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Milán, Italia) disueltos en 100 ml de agua se infunden por vía intravesical a través de la sonda de Foley por gravedad y se retienen en la vejiga durante 30 min, mientras que 40-60 mA por segundo hasta un máximo de Se suministra externamente una corriente eléctrica pulsada de 20 mA o 30 min.13 Se colocan dos electrodos de cátodo dispersivo sobre la piel del abdomen inferior que había sido desengrasada con alcohol y se aplica una capa de gel conductor de 2-5 mm. Luego se vacía la vejiga y se retira el catéter. Al grupo de BCG solo se le asigna un curso de tratamiento intravesical por semana durante 6 semanas; a los pacientes a los que se les asignó BCG secuencial y mitomicina electromotriz se les asignó un curso de tratamiento por semana durante 9 semanas, para quienes un ciclo consistió en dos infusiones de BCG y una infusión de mitomicina (tres ciclos en total). Los pacientes en el grupo de BCG solo que están libres de enfermedad 3 meses después del tratamiento están programados para recibir infusiones mensuales de BCG durante 10 meses. Los pacientes del grupo de BCG y mitomicina que están libres de enfermedad 3 meses después del tratamiento están programados para recibir una infusión al mes durante 9 meses: tres ciclos de mitomicina, mitomicina y BCG (es decir, seis infusiones de mitomicina y tres infusiones de BCG.

El tratamiento de mantenimiento para ambos grupos se administra con la misma dosis y métodos de infusión que el tratamiento inicial asignado.

Función de la fuente de financiación El patrocinador del estudio no tiene ninguna función en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; o en la redacción del informe.