Sekventiell Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och Electromotive Mitomycin-C Versus Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ensam för ytlig blåscancer med hög risk (BCG/EMDA-MMC)

Alla patienter med histologiskt bevisat stadium pT1 urotelialt karcinom i urinblåsan, oavsett om det är papillärt eller solidt, anses ha hög risk för tumörrecidiv och måttlig till hög risk för progression på grund av: multifokal pT1, primär eller återkommande, övergångsgrad 2- cellkarcinom; primärt eller återkommande pT1, multifokalt eller solitärt, grad 3 övergångscellkarcinom; eller pT1 med karcinom in situ. Inklusionskriterier är: ålder 18 år eller äldre; tillräcklig benmärgsreserv; normal njurfunktion; normal leverfunktion; och Karnofskys prestandastatus mellan 50 och 100. Uteslutningskriterier är: tidigare behandling med BCG eller elektromotoriskt mitomycin; behandling med något annat intravesikalt cytostatika under de senaste 6 månaderna; samtidiga uroteliala tumörer i de övre urinvägarna; tidigare muskelinvasiv (dvs stadium T2 eller högre) övergångscellkarcinom i urinblåsan; blåskapacitet mindre än 2 L; obehandlad urinvägsinfektion; allvarlig systemisk infektion (dvs sepsis); urinrörsförträngningar som skulle förhindra endoskopiska procedurer och upprepad kateterisering; sjukdom i övre urinvägarna (t.ex. vesikoureteral reflux eller urinvägsstenar) som skulle göra flera transuretrala ingrepp till en risk; tidigare strålbehandling mot bäckenet; annan samtidig kemoterapi; behandling med strålbehandlingssvar eller biologiska svarsmodifierare; historia av tuberkulos; andra maligna sjukdomar inom 5 år efter registrering av försöket (förutom basalcellscancer); graviditet eller amning; och psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska faktorer som skulle hindra studiedeltagande.

Studiedesign De institutionella granskningsnämnderna för varje deltagande centrum godkände studiens design. Varje inskriven patient undertecknade ett informerat samtycke som godkänts av de institutionella granskningsnämnderna. Alla patienter genomgick: urincytologi i urinblåsan och de övre urinvägarna; slumpmässiga kallkoppsbiopsier av urinblåsan och prostata-urethra-dvs provtagning av till synes friskt urothelium och av misstänkta områden; och fullständig transuretral resektion av all blåstumör som är synlig vid endoskopi, vilket säkerställer att muskler ingår i resekerade prover. Patienter med positiv eller misstänkt cytologi, karcinom in situ, multifokala tumörer eller tumörer av grad 3 genomgick omstrukturering av transuretral resektion 4-5 veckor senare. Alla kliniska bedömare är tillräckligt utbildade i ovanstående procedurer, och inga metoder används för att förbättra kvaliteten på mätningarna. Alla biopsiprover av tumör och urinblåsa granskas av en patolog för stadium och grad. Tumörstadiet klassificeras enligt 1997 TNM-klassificeringen av International Union Against Cancer, och tumörgraden definieras i enlighet med 1973 års WHO-klassificering. Patienterna randomiseras inom 10 dagar efter den första eller omstartande transuretral resektion. Randomisering och datainsamling sker med hjälp av en central dator. Patienter tilldelas enbart BCG eller till BCG och elektromotoriskt mitomycin genom användning av stratifierad, blockerad randomisering över 14 strata som ett resultat av fyra faktorer: primära kontra återkommande tumörer; multifokala kontra unifokala tumörer; grad 3 kontra grad 2 tumörer; och närvaro kontra frånvaro av karcinom in situ. MV genererade och koordinerade randomiseringsprocessen. Denna studie är inte förblindad på grund av skillnader i behandlingsscheman och drogens utseende.

Behandlingsscheman Alla patienter är schemalagda att få sin tilldelade intervention cirka 3 veckor efter transuretral resektion och multipel, slumpmässig biopsiprovtagning. BCG-instillationen bestod av 81 mg våtvikt BCG Connaught-substam (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bologna, Italien). Lyofiliserad (dvs frystorkad) BCG suspenderas i 50 ml bakteriostatisk-fri lösning av 0,9 % natriumklorid. Efter dränering av blåsan infunderas suspensionen intravesiskt genom en Foley-kateter. Lösningen hålls kvar i blåsan i 120 minuter, följt av tömning av blåsan och avlägsnande av katetern. Patienter som slumpmässigt allokerats till BCG och mitomycin, sätts på vätskerestriktion och 2 g intaget natriumbikarbonat kvällen före behandling, morgonen för behandling och 2 timmar före behandling med mitomycin. En Foley-kateter sätts in och postvoid-restvolymen reduceras till mindre än 10 ml. 40 mg mitomycin (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Milano, Italien) löst i 100 mL vatten infunderas intravesiskt genom Foley-katetern med gravitation och hålls kvar i blåsan i 30 minuter, medan 40-60 mA per s till maximalt 20 mA eller 30 min pulsad elektrisk ström ges externt.13 Två dispersiva katodelektroder placeras på nedre bukhud som hade avfettats med alkohol och ett 2-5 mm lager av ledande gel applicerats. Blåsan töms sedan och katetern tas bort. Den ensamma BCG-gruppen tilldelas en kur av intravesikal behandling per vecka under 6 veckor; Patienter som tilldelats sekventiell BCG och elektromotoriskt mitomycin tilldelas en behandlingskur per vecka under 9 veckor, för vilka en cykel bestod av två BCG-infusioner och en mitomycininfusion (totalt tre cykler). Patienter i enbart BCG-gruppen som är sjukdomsfria 3 månader efter behandling är schemalagda att få månatliga infusioner av BCG under 10 månader. Patienter i BCG- och mitomycingruppen som är sjukdomsfria 3 månader efter behandling är planerade att få en infusion i månaden i 9 månader: tre cykler av mitomycin, mitomycin och BCG (dvs. sex infusioner av mitomycin och tre infusioner av mitomycin). BCG.

Underhållsbehandling för båda grupperna ges till samma dos och infusionsmetoder som initialt allokerad behandling.

Finansieringskällans roll Sponsorn av studien har ingen roll i studiedesignen; vid insamling, analys eller tolkning av data; eller i skrivandet av rapporten.