Последовательное введение бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и электромотивного митомицина-С по сравнению с бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) в отдельности при поверхностном раке мочевого пузыря с высоким риском (BCG/EMDA-MMC)

Все пациенты с гистологически доказанной уротелиальной карциномой мочевого пузыря стадии pT1, папиллярной или солидной, расцениваются как пациенты с высоким риском рецидива опухоли и с риском прогрессирования от умеренного до высокого из-за: мультифокальной pT1, первичной или рецидивирующей, переходной степени 2 клеточная карцинома; первичная или рецидивирующая pT1, мультифокальная или одиночная, переходно-клеточная карцинома 3 степени; или pT1 с карциномой in situ. Критерии включения: возраст 18 лет и старше; достаточный резерв костного мозга; нормальная функция почек; нормальная функция печени; и статус работоспособности Карновски от 50 до 100. Критериями исключения являются: предшествующее лечение БЦЖ или электромитомицином; лечение любым другим внутрипузырным цитостатиком в течение последних 6 мес; сопутствующие уротелиальные опухоли верхних мочевыводящих путей; предшествующая мышечно-инвазивная (т.е. стадия Т2 или выше) переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря; емкость мочевого пузыря менее 2 л; невылеченная инфекция мочевыводящих путей; тяжелая системная инфекция (например, сепсис); стриктуры уретры, препятствующие проведению эндоскопических процедур и повторной катетеризации; заболевание верхних мочевыводящих путей (например, пузырно-мочеточниковый рефлюкс или камни мочевыводящих путей), которое делает многократные трансуретральные процедуры рискованными; предыдущая лучевая терапия таза; другая одновременная химиотерапия; лечение радиотерапевтическим ответом или модификаторами биологического ответа; история туберкулеза; другие злокачественные заболевания в течение 5 лет после регистрации исследования (кроме базально-клеточного рака); беременность или кормление грудью; и психологические, семейные, социологические или географические факторы, препятствующие участию в исследовании.

Дизайн исследования Институциональные наблюдательные советы каждого участвующего центра одобрили дизайн исследования. Каждый зарегистрированный пациент подписал форму информированного согласия, утвержденную экспертными советами учреждения. Всем больным выполняли: цитологическое исследование мочи мочевого пузыря и верхних мочевых путей; случайная биопсия мочевого пузыря и предстательной железы уретры в холодной ванночке, т. е. взятие проб кажущегося здоровым уротелия и подозрительных участков; и полная трансуретральная резекция всей опухоли мочевого пузыря, видимой при эндоскопии, с включением мышц в резецируемые образцы. Пациентам с положительной или подозреваемой цитологией, карциномой in situ, мультифокальными опухолями или опухолями 3 степени трансуретральную резекцию повторно проводили через 4–5 недель. Все клинические эксперты должным образом обучены вышеуказанным процедурам, и никакие методы не используются для повышения качества измерений. Все образцы биопсии опухоли и мочевого пузыря просматриваются патологоанатомом на предмет стадии и степени. Стадия опухоли классифицируется в соответствии с классификацией TNM 1997 года Международного противоракового союза, а степень опухоли определяется в соответствии с классификацией ВОЗ 1973 года. Пациентов рандомизируют в течение 10 дней после первой или повторной трансуретральной резекции. Рандомизация и сбор данных осуществляются с использованием центрального компьютера. Пациенты распределяются на одну БЦЖ или на БЦЖ и электромотивирующий митомицин путем стратификации использования, заблокированной рандомизации через 14 страт в результате четырех факторов: первичные и рецидивные опухоли; мультифокальные опухоли по сравнению с унифокальными; опухоли 3 степени по сравнению со степенью 2; наличие или отсутствие карциномы in situ. Компания MV разработала и координировала процесс рандомизации. Это исследование не является слепым из-за различий в схемах лечения и внешнем виде препарата.

Схемы лечения Всем пациентам назначено назначенное им вмешательство примерно через 3 недели после трансуретральной резекции и множественной случайной биопсии. Инстилляция БЦЖ состояла из 81 мг субштамма БЦЖ Connaught (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Болонья, Италия) во влажном состоянии. Лиофилизированную (т.е. лиофилизированную) БЦЖ суспендируют в 50 мл не содержащего бактериостатиков раствора 0,9% хлорида натрия. После дренирования мочевого пузыря суспензию вводят внутрипузырно через катетер Фолея. Раствор выдерживают в мочевом пузыре 120 мин с последующим опорожнением мочевого пузыря и удалением катетера. Пациенты, рандомизированные для БЦЖ и митомицина, получают ограничение жидкости и принимают 2 г бикарбоната натрия за ночь до лечения, утром после лечения и за 2 часа до лечения митомицином. Вводится катетер Фолея и остаточный объем после мочеиспускания уменьшается до менее 10 мл. 40 мг митомицина (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Милан, Италия), растворенного в 100 мл воды, вводят внутрипузырно через катетер Фолея под действием силы тяжести и удерживают в мочевом пузыре в течение 30 мин, при этом 40-60 мА в секунду до максимума Извне подается импульсный электрический ток 20 мА или 30 мин.13 На кожу нижней части живота, обезжиренную спиртом и нанесенную слоем токопроводящего геля толщиной 2-5 мм, накладывают два дисперсионных катодных электрода. Затем опорожняют мочевой пузырь и удаляют катетер. Группе, получавшей только БЦЖ, назначают один курс внутрипузырного введения в неделю в течение 6 недель; пациентам, которым назначены последовательная БЦЖ и электромотивация митомицином, назначен один курс лечения в неделю в течение 9 недель, для которых один цикл состоял из двух инфузий БЦЖ и одной инфузии митомицина (всего три цикла). Пациенты из группы, получавшей только БЦЖ, у которых нет признаков заболевания через 3 месяца после лечения, должны получать ежемесячные инфузии БЦЖ в течение 10 месяцев. Пациентам в группе БЦЖ и митомицина, у которых нет признаков заболевания через 3 месяца после лечения, назначают одну инфузию в месяц в течение 9 месяцев: три цикла митомицина, митомицина и БЦЖ (т.е. шесть инфузий митомицина и три инфузии БЦЖ.

Поддерживающее лечение для обеих групп проводится теми же дозами и методами инфузии, что и первоначально назначенное лечение.

Роль источника финансирования Спонсор исследования не играет никакой роли в его дизайне; при сборе, анализе или интерпретации данных; или при написании отчета.