Bacille de Calmette-Guérin (BCG) séquentiel et mitomycine-C électromotrice versus bacille de Calmette-Guérin (BCG) seul pour le cancer superficiel de la vessie à haut risque (BCG/EMDA-MMC)

Tous les patients atteints d'un carcinome urothélial de la vessie de stade pT1 histologiquement prouvé, qu'il soit papillaire ou solide, sont considérés comme étant à haut risque de récidive tumorale et à risque modéré à élevé de progression en raison de : pT1 multifocal, primitif ou récurrent, transitionnel de grade 2- carcinome cellulaire; pT1 primitif ou récurrent, multifocal ou solitaire, carcinome à cellules transitionnelles de grade 3 ; ou pT1 avec carcinome in situ. Les critères d'inclusion sont : avoir 18 ans ou plus ; réserve de moelle osseuse adéquate; fonction rénale normale; fonction hépatique normale; et le statut de performance de Karnofsky entre 50 et 100. Les critères d'exclusion sont : un traitement antérieur par le BCG ou la mitomycine électromotrice ; traitement avec tout autre agent cytostatique intravésical au cours des 6 derniers mois ; tumeurs urothéliales concomitantes des voies urinaires supérieures ; antécédent de carcinome à cellules transitionnelles de la vessie envahissant les muscles (c'est-à-dire de stade T2 ou supérieur) ; capacité vésicale inférieure à 2 L; infection des voies urinaires non traitée ; infection systémique grave (c'est-à-dire septicémie); des rétrécissements urétraux qui empêcheraient les procédures endoscopiques et les cathétérismes répétés ; maladie des voies urinaires supérieures (p. ex., reflux vésico-urétéral ou calculs des voies urinaires) qui entraînerait un risque d'interventions transurétrales multiples ; radiothérapie antérieure du bassin ; autre chimiothérapie concomitante ; un traitement avec des modificateurs de la réponse à la radiothérapie ou de la réponse biologique ; antécédents de tuberculose; autres maladies malignes dans les 5 ans suivant l'enregistrement de l'essai (à l'exception du carcinome basocellulaire) ; grossesse ou allaitement; et des facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques qui empêcheraient la participation à l'étude.

Conception de l'étude Les comités d'examen institutionnels de chaque centre participant ont approuvé la conception de l'étude. Chaque patient inscrit a signé un formulaire de consentement éclairé approuvé par les comités d'examen institutionnels. Tous les patients ont eu : une cytologie urinaire de la vessie et des voies urinaires hautes ; biopsies aléatoires à la tasse froide de la vessie et de l'urètre prostatique, c'est-à-dire prélèvement d'urothélium apparemment sain et de zones suspectes ; et résection transurétrale complète de toutes les tumeurs de la vessie visibles à l'endoscopie, en s'assurant que le muscle est inclus dans les échantillons réséqués. Les patients avec une cytologie positive ou suspecte, un carcinome in situ, des tumeurs multifocales ou des tumeurs de grade 3 ont subi une résection transurétrale de restadification 4 à 5 semaines plus tard. Tous les évaluateurs cliniques sont correctement formés aux procédures ci-dessus et aucune méthode n'est utilisée pour améliorer la qualité des mesures. Tous les échantillons de biopsie de la tumeur et de la vessie sont examinés par un pathologiste pour le stade et le grade. Le stade de la tumeur est classé selon la classification TNM de 1997 de l'Union internationale contre le cancer, et le grade de la tumeur est défini conformément à la classification de l'OMS de 1973. Les patients sont randomisés dans les 10 jours suivant la première résection transurétrale ou la restadification de la résection transurétrale. La randomisation et la collecte des données sont effectuées à l'aide d'un ordinateur central. Les patients sont affectés au BCG seul ou au BCG et à la mitomycine électromotrice en utilisant une randomisation bloquée stratifiée sur 14 strates en fonction de quatre facteurs : tumeurs primaires versus récurrentes ; tumeurs multifocales versus unifocales ; tumeurs de grade 3 versus grade 2 ; et présence versus absence de carcinome in situ. MV a généré et coordonné le processus de randomisation. Cette étude n'est pas réalisée en aveugle en raison des différences dans les schémas thérapeutiques et l'apparence des médicaments.

Calendriers de traitement Il est prévu que tous les patients reçoivent l'intervention qui leur a été attribuée environ 3 semaines après la résection transurétrale et l'échantillonnage multiple et aléatoire des biopsies. L'instillation de BCG consistait en 81 mg de sous-souche BCG Connaught en poids humide (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bologne, Italie). Le BCG lyophilisé (c'est-à-dire lyophilisé) est mis en suspension dans 50 mL d'une solution non bactériostatique de chlorure de sodium à 0,9 %. Après vidange de la vessie, la suspension est perfusée par voie intravésicale à travers une sonde de Foley. La solution est retenue dans la vessie pendant 120 min, suivi par la vidange de la vessie et le retrait du cathéter. Les patients répartis au hasard pour le BCG et la mitomycine, sont placés sous restriction hydrique et 2 g de bicarbonate de sodium ingéré la nuit avant le traitement, le matin du traitement et 2 h avant le traitement par la mitomycine. Une sonde de Foley est insérée et le volume résiduel postmictionnel est réduit à moins de 10 ml. 40 mg de mitomycine (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Milan, Italie) dissous dans 100 ml d'eau sont perfusés par voie intravésicale à travers la sonde de Foley par gravité et retenus dans la vessie pendant 30 min, tandis que 40 à 60 mA par s jusqu'à un maximum de Un courant électrique pulsé de 20 mA ou 30 min est fourni en externe.13 Deux électrodes cathodiques dispersives sont placées sur la peau du bas-ventre qui a été dégraissée avec de l'alcool et une couche de 2-5 mm de gel conducteur est appliquée. La vessie est ensuite vidée et le cathéter retiré. Le groupe BCG seul se voit attribuer un cycle de traitement intravésical par semaine pendant 6 semaines ; les patients assignés au BCG séquentiel et à la mitomycine électromotrice reçoivent un traitement par semaine pendant 9 semaines, pour lesquels un cycle consistait en deux perfusions de BCG et une perfusion de mitomycine (trois cycles au total). Les patients du groupe BCG seul qui n'ont plus de maladie 3 mois après le traitement doivent recevoir des perfusions mensuelles de BCG pendant 10 mois. Les patients du groupe BCG-et-mitomycine qui n'ont plus de maladie 3 mois après le traitement doivent recevoir une perfusion par mois pendant 9 mois : trois cycles de mitomycine, mitomycine et BCG (c'est-à-dire, six perfusions de mitomycine et trois perfusions de BCG.

Le traitement d'entretien pour les deux groupes est administré à la même dose et aux mêmes méthodes de perfusion que le traitement initialement attribué.

Rôle de la source de financement Le sponsor de l'étude n'a aucun rôle dans la conception de l'étude ; dans la collecte, l'analyse ou l'interprétation des données ; ou dans la rédaction du rapport.