Sequentiële Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en elektromotorische mitomycine-C versus Bacillus Calmette-Guérin (BCG) alleen voor oppervlakkige blaaskanker met hoog risico (BCG/EMDA-MMC)
Sequentiële Bacillus Calmette-Guérin en elektromotorische mitomycine-C versus Bacillus Calmette-Guérin alleen voor oppervlakkige blaaskanker met hoog risico: een prospectieve gerandomiseerde studie
Intravesicale behandeling voor oppervlakkige blaaskanker wordt de afgelopen 4-5 decennia gebruikt. Intravesicale chemotherapie is gunstig in termen van recidief en tijd tot recidief bij Ta-tumoren van graad 1-2, meestal niet-invasief. Intravesicale chemotherapie heeft een verwaarloosbaar effect op de ziekteprogressie bij oppervlakkige blaaskanker met een hoog risico, dwz graad 3, stadium T1 en carcinoma in situ. BCG als inductie- en onderhoudsbehandeling vertraagt echter effectief de progressie. Elektromotorische mitomycine verhoogt de weefselopname in vergelijking met die van passieve diffusie. Elektromotorische mitomycine is naar voren gekomen als een alternatieve of aanvullende behandeling voor BCG. De grondgedachte voor het combineren van geneesmiddelen tegen kanker is gebaseerd op de noodzaak om de werkzaamheid te vergroten en de opkomst van resistente kwaadaardige cellen te verminderen. Deze benadering wordt niet vaak toegepast bij het gebruik van intravesicale middelen voor de behandeling van oppervlakkige blaaskanker, waarvoor immunotherapeutische BCG en chemotherapeutische mitomycine een potentieel effectieve combinatie lijken te zijn. Studies hebben het gelijktijdige gebruik van mitomycine en BCG onderzocht, en twee rollen aan mitomycine toegekend: antitumorwerking en weefselbeschadigend (dwz oppervlaktemodificerend) effect waardoor BCG zich efficiënter aan het urotheel kan hechten. De onderzoekers probeerden daarom te beoordelen of inductie van ontsteking door gebruik van BCG vóór behandeling met mitomycine het blaasslijmvlies meer doorlaatbaar maakt en het dus mogelijk maakt dat mitomycine het doel gemakkelijker bereikt. Deze gerandomiseerde studie om de werkzaamheid van sequentiële BCG en elektromotorische mitomycine te vergelijken met die van de huidige standaard van alleen BCG voor patiënten met oppervlakkige blaaskanker met een hoog risico.
Na transurethrale resectie en meerdere biopsieën worden patiënten met stadium pT1-blaaskanker willekeurig toegewezen aan: 81 mg BCG geïnfundeerd gedurende 120 minuten eenmaal per week gedurende 6 weken; of tot 81 mg BCG geïnfundeerd gedurende 120 minuten eenmaal per week gedurende 2 weken, gevolgd door 40 mg elektromotorische mitomycine (intravesicale elektrische stroom 20 mA gedurende 30 minuten) eenmaal per week als één cyclus gedurende drie cycli (n=107). Complete responders ondergingen een onderhoudsbehandeling: degenen die alleen BCG kregen toegewezen, kregen gedurende 10 maanden één infuus van 81 mg BCG eenmaal per maand, en degenen die BCG en mitomycine kregen toegewezen, kregen 40 mg elektromotorische mitomycine eenmaal per maand gedurende 2 maanden, gevolgd door 81 mg BCG eenmaal per maand als één cyclus voor drie cycli. Het primaire eindpunt was het ziektevrije interval; secundaire eindpunten waren tijd tot progressie; algemeen overleven; en ziektespecifieke overleving. Analyses waren intention-to-treat.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Alle patiënten met histologisch bewezen stadium pT1 urotheelcarcinoom van de blaas, zowel papillair als vast, worden beschouwd als patiënten met een hoog risico op tumorrecidief en met een matig tot hoog risico op progressie vanwege: multifocaal pT1, primair of recidiverend, graad 2 overgangs- celcarcinoom; primair of recidiverend pT1, multifocaal of solitair, overgangscelcarcinoom graad 3; of pT1 met carcinoom in situ. Inclusiecriteria zijn: leeftijd 18 jaar of ouder; voldoende beenmergreserve; normale nierfunctie; normale leverfunctie; en Karnofsky prestatiestatus tussen 50 en 100. Uitsluitingscriteria zijn: eerdere behandeling met BCG of elektromotorische mitomycine; behandeling met een ander intravesicaal cytostaticum in de afgelopen 6 maanden; gelijktijdige urotheliale tumoren van de bovenste urinewegen; eerder spierinvasief (dwz stadium T2 of hoger) overgangscelcarcinoom van de blaas; blaascapaciteit minder dan 2 L; onbehandelde urineweginfectie; ernstige systemische infectie (dwz sepsis); urethrale vernauwingen die endoscopische procedures en herhaalde katheterisatie zouden voorkomen; ziekte van de bovenste urinewegen (bijv. vesicoureterale reflux of urinewegstenen) waardoor meerdere transurethrale procedures een risico zouden vormen; eerdere bestraling van het bekken; andere gelijktijdige chemotherapie; behandeling met radiotherapie-respons of biologische-responsmodificatoren; voorgeschiedenis van tuberculose; andere kwaadaardige ziekten binnen 5 jaar na proefregistratie (behalve basaalcelcarcinoom); zwangerschap of borstvoeding; en psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die deelname aan de studie zouden verhinderen.
Studieopzet De institutionele beoordelingsraden van elk deelnemend centrum keurden de studieopzet goed. Elke ingeschreven patiënt heeft een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend dat is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden. Alle patiënten ondergingen: urinecytologie van de blaas en de bovenste urinewegen; willekeurige cold-cup biopsies van de blaas en prostaat urethra, dwz monsters nemen van ogenschijnlijk gezond urothelium en van verdachte gebieden; en volledige transurethrale resectie van alle blaastumoren die zichtbaar zijn op endoscopie, waarbij ervoor wordt gezorgd dat spieren worden opgenomen in gereseceerde monsters. Patiënten met positieve of verdachte cytologie, carcinoma in situ, multifocale tumoren of tumoren van graad 3 ondergingen 4-5 weken later een restaging transurethrale resectie. Alle klinische beoordelaars zijn voldoende opgeleid in de bovenstaande procedures en er worden geen methoden gebruikt om de kwaliteit van de metingen te verbeteren. Alle biopsiemonsters van tumor en blaas worden door een patholoog beoordeeld op stadium en graad. Het tumorstadium wordt geclassificeerd volgens de TNM-classificatie uit 1997 van de International Union Against Cancer, en de tumorgraad wordt gedefinieerd volgens de WHO-classificatie uit 1973. Patiënten worden gerandomiseerd binnen 10 dagen na de eerste of restaging transurethrale resectie. Randomisatie en gegevensverzameling worden gedaan met behulp van een centrale computer. Patiënten worden toegewezen aan BCG alleen of aan BCG en elektromotorische mitomycine door middel van gestratificeerde, geblokkeerde randomisatie over 14 strata als resultaat van vier factoren: primaire versus recidiverende tumoren; multifocale versus unifocale tumoren; graad 3 versus graad 2 tumoren; en aanwezigheid versus afwezigheid van carcinoom in situ. MV genereerde en coördineerde het randomisatieproces. Deze studie is niet geblindeerd vanwege verschillen in behandelingsschema's en het uiterlijk van het medicijn.
Behandelingsschema's Alle patiënten zijn ingepland voor hun toegewezen interventie ongeveer 3 weken na transurethrale resectie en meervoudige, willekeurige biopsiemonsters. De BCG-instillatie bestond uit 81 mg natgewicht BCG Connaught-substam (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bologna, Italië). Gevriesdroogd (dwz gevriesdroogd) BCG wordt gesuspendeerd in 50 ml bacteriostatisch-vrije oplossing van 0,9% natriumchloride. Na het ledigen van de blaas wordt de suspensie intravesicaal toegediend via een Foley-katheter. De oplossing wordt gedurende 120 minuten in de blaas vastgehouden, gevolgd door het legen van de blaas en het verwijderen van de katheter. Patiënten die willekeurig worden toegewezen aan BCG en mitomycine, krijgen een vochtbeperking en 2 g natriumbicarbonaat ingenomen de avond voor de behandeling, de ochtend van de behandeling en 2 uur voor de behandeling met mitomycine. Er wordt een Foley-katheter ingebracht en het restvolume na de mictie wordt teruggebracht tot minder dan 10 ml. 40 mg mitomycine (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Milaan, Italië) opgelost in 100 ml water wordt intravesicaal geïnfundeerd door de Foley-katheter door zwaartekracht en gedurende 30 minuten in de blaas vastgehouden, terwijl 40-60 mA per seconde tot een maximum van 20 mA of 30 min pulserende elektrische stroom wordt extern gegeven.13 Twee dispersieve kathode-elektroden worden op de onderbuikhuid geplaatst die is ontvet met alcohol en waarop een laag geleidende gel van 2-5 mm is aangebracht. Daarna wordt de blaas geleegd en de katheter verwijderd. De groep met alleen BCG krijgt gedurende 6 weken één kuur intravesicale behandeling per week toegewezen; patiënten aan wie sequentiële BCG en elektromotorische mitomycine zijn toegewezen, krijgen gedurende 9 weken één behandelingskuur per week toegewezen, voor wie één cyclus bestond uit twee BCG-infusies en één mitomycine-infusie (drie cycli in totaal). Patiënten in de groep met alleen BCG die 3 maanden na de behandeling ziektevrij zijn, krijgen maandelijks BCG-infusies gedurende 10 maanden. Patiënten in de BCG-en-mitomycine-groep die 3 maanden na de behandeling ziektevrij zijn, krijgen volgens schema één infuus per maand gedurende 9 maanden: drie cycli met mitomycine, mitomycine en BCG (d.w.z. zes infusies met mitomycine en drie infusies met BCG.
Onderhoudsbehandeling voor beide groepen wordt gegeven met dezelfde dosis en infusiemethodes als de initiële toegewezen behandeling.
Rol van de financieringsbron De sponsor van het onderzoek heeft geen rol bij het opzetten van het onderzoek; bij het verzamelen, analyseren of interpreteren van gegevens; of bij het schrijven van het rapport.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
RM
-
Rome, RM, Italië, 00133
- Dept. of Surgery/Urology, Tor Vergata University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- voldoende beenmergreserve (dwz aantal witte bloedcellen ≥ 4000 x 106 cellen/l en aantal bloedplaatjes ≥ 120 x 109/l)
- normale nierfunctie (dwz serumcreatinine ≤123•76 μmol/L)
- normale leverfunctie (dwz serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase ≤42 E/L, serum glutaminezuurpyruvaatzuurtransaminase ≤48 E/L en totaal bilirubine ≤22•23 μmol/L)
- Karnofsky prestatiestatus tussen 50 en 100.
Uitsluitingscriteria:
- eerdere behandeling met BCG of elektromotorische mitomycine
- behandeling met een ander intravesicaal cytostaticum in de afgelopen 6 maanden
- gelijktijdige urotheliale tumoren van de bovenste urinewegen;
- eerder spierinvasief (dwz stadium T2 of hoger) overgangscelcarcinoom van de blaas
- blaascapaciteit minder dan 2 L
- onbehandelde urineweginfectie
- ernstige systemische infectie (dwz sepsis)
- urethrale stricturen die endoscopische procedures en herhaalde katheterisatie zouden voorkomen
- ziekte van de bovenste urinewegen (bijv. vesicoureterale reflux of urinewegstenen) waardoor meerdere transurethrale procedures een risico kunnen vormen
- eerdere bestraling van het bekken
- andere gelijktijdige chemotherapie
- behandeling met radiotherapie-respons of biologische-responsmodificatoren;
- voorgeschiedenis van tuberculose
- andere kwaadaardige ziekten binnen 5 jaar na proefregistratie (behalve basaalcelcarcinoom)
- zwangerschap of borstvoeding
- psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die deelname aan het onderzoek in de weg staan.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Alleen intravesicale BCG
|
De BCG-instillatie bestond uit 81 mg nat gewicht (10•2±9•0_108 kolonievormende eenheden) BCG Connaught-substam (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bologna, Italië).
Gevriesdroogd (dwz gevriesdroogd) BCG wordt gesuspendeerd in 50 ml bacteriostatisch-vrije oplossing van 0,9% natriumchloride.
Na het ledigen van de blaas wordt de suspensie intravesicaal toegediend via een Foley-katheter.
De oplossing wordt gedurende 120 minuten in de blaas vastgehouden, gevolgd door het legen van de blaas en het verwijderen van de katheter.
De groep met alleen BCG krijgt gedurende 6 weken één kuur intravesicale behandeling per week toegewezen.
Patiënten in de groep met alleen BCG die 3 maanden na de behandeling ziektevrij zijn, krijgen maandelijks BCG-infusies gedurende 10 maanden
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Intravesicale sequentiële BCG en EMDA MMC
|
BCG-instillatie van 81 mg BCG Connaught-substrain, gesuspendeerd in 50 ml bacteriostatisch-vrije zoutoplossing, bewaard gedurende 120 minuten.
Elektromotorische instillatie: 40 mg mitomycine in 100 ml water intravesicaal geïnfuseerd en gedurende 30 minuten in de blaas vastgehouden, terwijl uitwendig 20 mA gedurende 30 minuten gepulseerde elektrische stroom wordt toegediend.
Patiënten aan wie sequentiële BCG en EMDA MMC zijn toegewezen, krijgen 1 behandelingskuur/week gedurende 9 weken toegewezen: één cyclus bestond uit twee BCG-infusies en één mitomycine-infusie (drie cycli in totaal).
Patiënten in de BCG-en-mitomycine-groep die 3 maanden na de behandeling ziektevrij zijn, krijgen volgens schema één infuus per maand gedurende 9 maanden: drie cycli met mitomycine, mitomycine en BCG (d.w.z. zes infusies met MMC en drie met BCG ).
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ziektevrij interval
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het eerste gedocumenteerde recidief, beoordeeld tot 120 maanden
|
Het primaire eindpunt is het ziektevrije interval voor patiënten zonder carcinoom in situ en voor patiënten met carcinoom in situ die na behandeling ziektevrij zijn, dwz de tijd vanaf randomisatie tot de eerste cystoscopie die recidief vaststelt.
Patiënten met carcinoma in situ die na 3 maanden behandeling geen volledige respons hadden, worden beschouwd als patiënten met een recidief zonder follow-up.
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van het eerste gedocumenteerde recidief, beoordeeld tot 120 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd voor progressie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van gedocumenteerde progressie, beoordeeld tot 120 maanden.
|
Tijd tot progressie wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot het begin van spierinvasieve ziekte, zoals vastgelegd door pathologische beoordeling van transurethrale resectiemonsters of biopsiemonsters.
Patiënten zonder recidief of progressie worden gecensureerd bij de laatste cystoscopie en degenen die verloren zijn gegaan voor follow-up worden gecensureerd op de laatst bekende overlevingsdag.
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van gedocumenteerde progressie, beoordeeld tot 120 maanden.
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak, beoordeeld tot 120 maanden.
|
Totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Patiënten zonder recidief of progressie worden gecensureerd bij de laatste cystoscopie en degenen die verloren zijn gegaan voor follow-up worden gecensureerd op de laatst bekende overlevingsdag.
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak, beoordeeld tot 120 maanden.
|
|
Ziektespecifieke overleving
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden voor blaaskanker, beoordeeld tot 120 maanden.
|
Ziektespecifieke overleving als tijd vanaf randomisatie tot overlijden aan blaaskanker.
Patiënten zonder recidief of progressie worden gecensureerd bij de laatste cystoscopie en degenen die verloren zijn gegaan voor follow-up worden gecensureerd op de laatst bekende overlevingsdag.
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden voor blaaskanker, beoordeeld tot 120 maanden.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Savino M Di Stasi, MD, PhD, Tor Vergata University, Rome, Italy
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Urologische neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Urologische ziekten
- Ziekten van de urineblaas
- Neoplasmata van de urineblaas
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Nucleïnezuursyntheseremmers
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Immunologische factoren
- Alkyleringsmiddelen
- Adjuvantia, immunologisch
- Antibiotica, antineoplastiek
- BCG-vaccin
- Mitomycinen
- Mitomycine
Andere studie-ID-nummers
- UTV-119-1993
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .