Sekvensiell Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og Electromotive Mitomycin-C versus Bacillus Calmette-Guérin (BCG) alene for høyrisiko overfladisk blærekreft (BCG/EMDA-MMC)

Alle pasienter med histologisk påvist stadium pT1 urotelialt blærekarsinom, enten papillært eller solid, anses å ha høy risiko for tumorresidiv og moderat til høy risiko for progresjon på grunn av: multifokal pT1, primær eller tilbakevendende, overgangsgrad 2- cellekarsinom; primær eller tilbakevendende pT1, multifokal eller solitær, grad 3 overgangscellekarsinom; eller pT1 med karsinom in situ. Inkluderingskriterier er: alder 18 år eller eldre; tilstrekkelig benmargsreserve; normal nyrefunksjon; normal leverfunksjon; og Karnofsky ytelsesstatus mellom 50 og 100. Eksklusjonskriterier er: tidligere behandling med BCG eller elektromotorisk mitomycin; behandling med andre intravesikale cytostatika innen de siste 6 månedene; samtidig uroteliale svulster i de øvre urinveiene; tidligere muskelinvasivt (dvs. stadium T2 eller høyere) overgangscellekarsinom i blæren; blærekapasitet mindre enn 2 L; ubehandlet urinveisinfeksjon; alvorlig systemisk infeksjon (dvs. sepsis); urethrale forsnævringer som ville forhindre endoskopiske prosedyrer og gjentatt kateterisering; sykdom i øvre urinveier (f.eks. vesikoureteral refluks eller urinveisstein) som vil gjøre flere transuretrale prosedyrer til en risiko; tidligere strålebehandling til bekkenet; annen samtidig kjemoterapi; behandling med radioterapi-respons eller biologisk-responsmodifikatorer; historie med tuberkulose; andre ondartede sykdommer innen 5 år etter prøveregistrering (unntatt basalcellekarsinom); graviditet eller amming; og psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske faktorer som vil utelukke studiedeltakelse.

Studiedesign De institusjonelle vurderingskomiteene ved hvert deltakende senter godkjente studiedesignet. Hver pasient som ble registrert, signerte et informert samtykkeskjema godkjent av institusjonsvurderingskomiteene. Alle pasienter gjennomgikk: urincytologi i blæren og øvre urinveier; tilfeldige kaldbeger-biopsier av blæren og urinrøret i prostata, dvs. prøvetaking av tilsynelatende sunt urothelium og mistenkelige områder; og fullstendig transurethral reseksjon av all blæretumor som er synlig ved endoskopi, for å sikre at muskler er inkludert i reseksjonerte prøver. Pasienter med positiv eller mistenkt cytologi, karsinom in situ, multifokale svulster eller grad 3 svulster gjennomgikk reseksjonering av transuretral reseksjon 4-5 uker senere. Alle kliniske bedømmere er tilstrekkelig opplært i prosedyrene ovenfor, og ingen metoder brukes for å forbedre kvaliteten på målingene. Alle biopsiprøver av svulst og blære blir gjennomgått av en patolog for stadium og grad. Tumorstadiet er klassifisert i henhold til TNM-klassifiseringen fra 1997 til International Union Against Cancer, og tumorgraden er definert i henhold til WHO-klassifiseringen fra 1973. Pasientene randomiseres innen 10 dager etter den første eller gjenopptagende transurethrale reseksjonen. Randomisering og datainnsamling gjøres ved bruk av en sentral datamaskin. Pasienter blir allokert til BCG alene eller til BCG og elektromotorisk mitomycin ved bruk av stratifisert, blokkert randomisering på tvers av 14 strata som et resultat av fire faktorer: primære versus tilbakevendende svulster; multifokale versus unifokale svulster; grad 3 versus grad 2 svulster; og tilstedeværelse versus fravær av karsinom in situ. MV genererte og koordinerte randomiseringsprosessen. Denne studien er ikke blindet på grunn av forskjeller i behandlingsplaner og legemiddelutseende.

Behandlingsplaner Alle pasienter er planlagt å motta sin tildelte intervensjon ca. 3 uker etter transuretral reseksjon og flere, tilfeldige biopsiprøver. BCG-instillasjonen besto av 81 mg våtvekt BCG Connaught-understamme (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bologna, Italia). Lyofilisert (dvs. frysetørket) BCG suspenderes i 50 ml bakteriostatisk-fri løsning av 0,9 % natriumklorid. Etter drenering av blæren infunderes suspensjonen intravesikalt gjennom et Foley-kateter. Løsningen holdes i blæren i 120 minutter, etterfulgt av tømming av blæren og fjerning av kateteret. Pasienter som er tilfeldig allokert til BCG og mitomycin, settes på væskerestriksjon og 2 g inntatt natriumbikarbonat natten før behandling, morgenen for behandling og 2 timer før behandling med mitomycin. Et Foley-kateter settes inn og postvoid restvolum reduseres til mindre enn 10 ml. 40 mg mitomycin (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Milano, Italia) oppløst i 100 mL vann infunderes intravesikalt gjennom Foley-kateteret ved hjelp av tyngdekraften og holdes i blæren i 30 minutter, mens 40-60 mA per s til maksimalt 20 mA eller 30 min pulserende elektrisk strøm gis eksternt.13 To dispersive katodeelektroder er plassert på nedre del av magehuden som var blitt avfettet med alkohol og påført et 2-5 mm lag med ledende gel. Blæren tømmes deretter og kateteret fjernes. BCG-alene-gruppen tildeles ett kur med intravesikal behandling per uke i 6 uker; Pasienter som er tildelt sekvensiell BCG og elektromotorisk mitomycin, tildeles ett behandlingskur per uke i 9 uker, hvor en syklus besto av to BCG-infusjoner og en mitomycin-infusjon (tre sykluser totalt). Pasienter i BCG-alene-gruppen som er sykdomsfrie 3 måneder etter behandling er planlagt å motta månedlige infusjoner av BCG i 10 måneder. Pasienter i BCG-og-mitomycin-gruppen som er sykdomsfrie 3 måneder etter behandling er planlagt å få én infusjon i måneden i 9 måneder: tre sykluser med mitomycin, mitomycin og BCG (dvs. seks infusjoner med mitomycin og tre infusjoner av BCG.

Vedlikeholdsbehandling for begge grupper gis til samme dose og infusjonsmetoder som initial tildelt behandling.

Finansieringskildens rolle Sponsoren av studien har ingen rolle i studiedesign; i innsamling, analyse eller tolkning av data; eller i skrivingen av rapporten.