Sequentielles Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und elektromotorisches Mitomycin-C versus Bacillus Calmette-Guérin (BCG) allein für oberflächlichen Blasenkrebs mit hohem Risiko (BCG/EMDA-MMC)

Alle Patienten mit histologisch nachgewiesenem Urothelkarzinom der Blase im Stadium pT1, ob papillär oder solide, gelten als mit hohem Risiko für ein Wiederauftreten des Tumors und mit mittlerem bis hohem Risiko für eine Progression aufgrund von: multifokalem pT1, primär oder rezidivierend, Grad 2 Übergangs- Zellkarzinom; primäres oder rezidivierendes pT1, multifokales oder solitäres Übergangszellkarzinom Grad 3; oder pT1 mit Carcinoma in situ. Einschlusskriterien sind: Alter 18 Jahre oder älter; ausreichende Knochenmarkreserve; normale Nierenfunktion; normale Leberfunktion; und Karnofsky-Leistungsstatus zwischen 50 und 100. Ausschlusskriterien sind: vorherige Behandlung mit BCG oder elektromotorischem Mitomycin; Behandlung mit anderen intravesikalen Zytostatika innerhalb der letzten 6 Monate; gleichzeitige Urotheltumoren der oberen Harnwege; früheres muskelinvasives (d. h. Stadium T2 oder höher) Übergangszellkarzinom der Blase; Blasenkapazität weniger als 2 l; unbehandelte Harnwegsinfektion; schwere systemische Infektion (dh Sepsis); Harnröhrenstrikturen, die endoskopische Eingriffe und wiederholte Katheterisierungen verhindern würden; Erkrankungen der oberen Harnwege (z. B. vesikoureteraler Reflux oder Harnwegssteine), die mehrere transurethrale Eingriffe zu einem Risiko machen würden; frühere Strahlentherapie des Beckens; andere gleichzeitige Chemotherapie; Behandlung mit Radiotherapie-Response- oder Biological-Response-Modifikatoren; Geschichte der Tuberkulose; andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren nach Studienregistrierung (außer Basalzellkarzinom); Schwangerschaft oder Stillzeit; und psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die eine Studienteilnahme ausschließen würden.

Studiendesign Die institutionellen Gutachtergremien aller teilnehmenden Zentren genehmigten das Studiendesign. Jeder aufgenommene Patient unterzeichnete eine Einwilligungserklärung, die von den institutionellen Prüfungsausschüssen genehmigt wurde. Alle Patienten unterzogen sich: Harnzytologie der Blase und der oberen Harnwege; zufällige Cold-Cup-Biopsien der Blase und der prostatischen Harnröhre, dh Probenahmen von scheinbar gesundem Urothel und von verdächtigen Bereichen; und vollständige transurethrale Resektion aller endoskopisch sichtbaren Blasentumoren, um sicherzustellen, dass die Muskeln in den resezierten Proben enthalten sind. Bei Patienten mit positiver oder verdächtiger Zytologie, Carcinoma in situ, multifokalen Tumoren oder Grad-3-Tumoren wurde 4-5 Wochen später eine transurethrale Resektion mit Restaging durchgeführt. Alle klinischen Gutachter sind in den oben genannten Verfahren angemessen geschult, und es werden keine Methoden verwendet, um die Qualität der Messungen zu verbessern. Alle Biopsieproben von Tumor und Blase werden von einem Pathologen auf Stadium und Grad überprüft. Das Tumorstadium wird gemäß der TNM-Klassifikation von 1997 der International Union Against Cancer klassifiziert, und der Tumorgrad wird gemäß der WHO-Klassifikation von 1973 definiert. Die Patienten werden innerhalb von 10 Tagen nach der ersten oder Restaging-transurethralen Resektion randomisiert. Randomisierung und Datenerhebung erfolgen durch Verwendung eines zentralen Computers. Die Patienten werden BCG allein oder BCG und elektromotorischem Mitomycin durch stratifizierte, blockierte Randomisierung über 14 Schichten als Ergebnis von vier Faktoren zugeteilt: primäre gegenüber rezidivierenden Tumoren; multifokale versus unifokale Tumoren; Grad-3- versus Grad-2-Tumoren; und Anwesenheit versus Abwesenheit von Karzinom in situ. MV erstellte und koordinierte den Randomisierungsprozess. Diese Studie ist aufgrund von Unterschieden in den Behandlungsplänen und dem Auftreten von Arzneimitteln nicht verblindet.

Behandlungspläne Alle Patienten sollen ihren zugewiesenen Eingriff etwa 3 Wochen nach transurethraler Resektion und mehrfacher zufälliger Biopsieentnahme erhalten. Die BCG-Instillation bestand aus 81 mg Nassgewicht BCG Connaught-Substamm (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bologna, Italien). Lyophilisiertes (dh gefriergetrocknetes) BCG wird in 50 ml bakteriostatikafreier Lösung von 0,9 % Natriumchlorid suspendiert. Nach dem Ablassen der Blase wird die Suspension intravesikal durch einen Foley-Katheter infundiert. Die Lösung wird für 120 min in der Blase gehalten, gefolgt von Entleeren der Blase und Entfernen des Katheters. Patienten, die willkürlich BCG und Mitomycin zugeteilt werden, werden in der Nacht vor der Behandlung, am Morgen der Behandlung und 2 Stunden vor der Behandlung mit Mitomycin auf Flüssigkeitsrestriktion gesetzt und nehmen 2 g Natriumbicarbonat ein. Ein Foley-Katheter wird eingeführt und das Restvolumen nach der Blasenentleerung wird auf weniger als 10 ml reduziert. 40 mg Mitomycin (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Mailand, Italien), gelöst in 100 ml Wasser, werden durch Schwerkraft intravesikal durch den Foley-Katheter infundiert und 30 min in der Blase zurückgehalten, während 40–60 mA pro s bis zu einem Maximum von 40–60 mA pro s 20 mA oder 30 min gepulster elektrischer Strom wird extern zugeführt.13 Auf die mit Alkohol entfettete Unterleibshaut werden zwei dispersive Kathodenelektroden aufgesetzt und eine 2-5 mm dicke Schicht Leitgel aufgetragen. Anschließend wird die Blase entleert und der Katheter entfernt. Der BCG-Allein-Gruppe wird 6 Wochen lang eine intravesikale Behandlung pro Woche zugewiesen; Patienten, denen sequenzielles BCG und elektromotorisches Mitomycin zugewiesen wurden, erhalten einen Behandlungszyklus pro Woche für 9 Wochen, bei denen ein Zyklus aus zwei BCG-Infusionen und einer Mitomycin-Infusion bestand (insgesamt drei Zyklen). Patienten in der BCG-Monotherapie-Gruppe, die 3 Monate nach der Behandlung krankheitsfrei sind, sollen 10 Monate lang monatlich BCG-Infusionen erhalten. Patienten in der BCG-und-Mitomycin-Gruppe, die 3 Monate nach der Behandlung krankheitsfrei sind, sollen 9 Monate lang eine monatliche Infusion erhalten: drei Zyklen Mitomycin, Mitomycin und BCG (d. h. sechs Infusionen von Mitomycin und drei Infusionen von BCG.

Die Erhaltungstherapie für beide Gruppen wird mit der gleichen Dosis und den gleichen Infusionsmethoden wie die zugewiesene Anfangsbehandlung verabreicht.

Rolle der Finanzierungsquelle Der Sponsor der Studie spielt keine Rolle im Studiendesign; bei der Erhebung, Analyse oder Interpretation von Daten; oder beim Verfassen des Berichts.