Bacilo Sequencial Calmette-Guérin (BCG) e Mitomicina-C Eletromotriz Versus Bacilo Calmette-Guérin (BCG) Isoladamente para Câncer de Bexiga Superficial de Alto Risco (BCG/EMDA-MMC)

Todos os pacientes com carcinoma urotelial da bexiga em estágio pT1 comprovado histologicamente, papilar ou sólido, são considerados de alto risco para recorrência do tumor e de moderado a alto risco de progressão devido a: pT1 multifocal, primário ou recorrente, grau 2 transitório. carcinoma celular; pT1 primário ou recorrente, multifocal ou solitário, carcinoma de células transicionais de grau 3; ou pT1 com carcinoma in situ. Os critérios de inclusão são: idade igual ou superior a 18 anos; reserva adequada de medula óssea; função renal normal; função hepática normal; e status de desempenho de Karnofsky entre 50 e 100. Os critérios de exclusão são: tratamento prévio com BCG ou mitomicina eletromotriz; tratamento com qualquer outro agente citostático intravesical nos últimos 6 meses; tumores uroteliais concomitantes do trato urinário superior; carcinoma de células transicionais prévio invasivo muscular (isto é, estágio T2 ou superior) da bexiga; capacidade vesical inferior a 2 L; infecção do trato urinário não tratada; infecção sistêmica grave (ou seja, sepse); estenoses uretrais que impediriam procedimentos endoscópicos e cateterismos repetidos; doença do trato urinário superior (por exemplo, refluxo vesicoureteral ou cálculos do trato urinário) que tornaria um risco múltiplos procedimentos transuretrais; radioterapia prévia na pelve; outra quimioterapia concomitante; tratamento com modificadores de resposta à radioterapia ou de resposta biológica; história de tuberculose; outras doenças malignas dentro de 5 anos do registro do estudo (exceto carcinoma basocelular); gravidez ou amamentação; e fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que impediriam a participação no estudo.

Desenho do estudo Os comitês de revisão institucional de todos os centros participantes aprovaram o desenho do estudo. Todos os pacientes inscritos assinaram um formulário de consentimento informado aprovado pelos conselhos de revisão institucional. Todos os pacientes foram submetidos a: citologia urinária da bexiga e trato urinário superior; biópsias aleatórias com ventosa fria da bexiga e da uretra prostática, ou seja, amostragem de urotélio aparentemente saudável e de áreas suspeitas; e ressecção transuretral completa de todos os tumores de bexiga visíveis na endoscopia, garantindo que o músculo seja incluído nas amostras ressecadas. Pacientes com citologia positiva ou suspeita, carcinoma in situ, tumores multifocais ou tumores de grau 3 foram submetidos a nova ressecção transuretral 4-5 semanas depois. Todos os avaliadores clínicos são adequadamente treinados nos procedimentos acima e nenhum método é usado para melhorar a qualidade das medições. Todas as amostras de biópsia de tumor e bexiga são revisadas por um patologista para estágio e grau. O estágio do tumor é classificado de acordo com a classificação TNM de 1997 da União Internacional Contra o Câncer, e o grau do tumor é definido de acordo com a classificação da OMS de 1973. Os pacientes são randomizados dentro de 10 dias após a primeira ressecção transuretral ou reestadiamento. A randomização e a coleta de dados são feitas por meio de um computador central. Os pacientes são alocados apenas para BCG ou para BCG e mitomicina eletromotriz por meio do uso de randomização bloqueada e estratificada em 14 estratos como resultado de quatro fatores: tumores primários versus tumores recorrentes; tumores multifocais versus unifocais; tumores de grau 3 versus grau 2; e presença versus ausência de carcinoma in situ. MV gerou e coordenou o processo de randomização. Este estudo não é cego por causa das diferenças nos esquemas de tratamento e aparência da droga.

Esquemas de tratamento Todos os pacientes estão programados para receber sua intervenção alocada cerca de 3 semanas após a ressecção transuretral e biópsia múltipla aleatória. A instilação de BCG consistiu em 81 mg de peso úmido da subestirpe BCG Connaught (ImmuCyst®, Alfa Wassermann SpA, Bolonha, Itália). O BCG liofilizado (ou seja, liofilizado) é suspenso em 50 mL de solução livre de bacteriostáticos de cloreto de sódio a 0,9%. Após a drenagem da bexiga, a suspensão é infundida por via intravesical através de uma sonda de Foley. A solução é retida na bexiga por 120 min, seguido de esvaziamento da bexiga e retirada do cateter. Os pacientes alocados aleatoriamente para BCG e mitomicina são colocados em restrição hídrica e 2 g de bicarbonato de sódio ingeridos na noite anterior ao tratamento, na manhã do tratamento e 2 h antes do tratamento com mitomicina. Um cateter de Foley é inserido e o volume residual pós-miccional é reduzido para menos de 10mL. 40 mg de mitomicina (Mitomycin, Kyowa Italiana Farmaceutici, Srl, Milão, Itália) dissolvidos em 100 mL de água são infundidos por via intravesical através do cateter de Foley por gravidade e retidos na bexiga por 30 min, enquanto 40-60 mA por segundo até um máximo de 20 mA ou 30 min de corrente elétrica pulsada é fornecida externamente.13 Dois eletrodos catódicos dispersivos são colocados na pele abdominal inferior que foi desengordurada com álcool e uma camada de 2-5 mm de gel condutor é aplicada. A bexiga é então esvaziada e o cateter removido. O grupo BCG sozinho recebe um curso de tratamento intravesical por semana durante 6 semanas; os pacientes designados com BCG sequencial e mitomicina eletromotriz recebem um curso de tratamento por semana durante 9 semanas, para os quais um ciclo consistia em duas infusões de BCG e uma infusão de mitomicina (três ciclos no total). Os pacientes do grupo BCG isolado que estão livres de doença 3 meses após o tratamento devem receber infusões mensais de BCG por 10 meses. Os pacientes no grupo BCG-e-mitomicina que estão livres de doença 3 meses após o tratamento estão programados para receber uma infusão por mês durante 9 meses: três ciclos de mitomicina, mitomicina e BCG (isto é, seis infusões de mitomicina e três infusões de BCG.

O tratamento de manutenção para ambos os grupos é administrado com a mesma dose e métodos de infusão do tratamento inicial alocado.

Papel da fonte de financiamento O patrocinador do estudo não tem nenhum papel no desenho do estudo; na coleta, análise ou interpretação de dados; ou na redação do relatório.