Účinky Vemurafenibu + Cobimetinibu na imunitu u pacientů s melanomem

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom, který je metastatický nebo je neresekabilní stadium III a jasně progredující.
• Melanom musí být zdokumentován, že obsahuje mutaci BRAFV600 testem schváleným FDA
• Věk > 18 let
• ECOG PS 0,1 nebo 2
• Účastníci musí mít měřitelný melanom. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Kožní nebo subkutánní léze lze považovat za měřitelné, pokud je lze spolehlivě měřit jako ≥ 10 mm přímým měřením fyzikálního vyšetření.

Kromě toho musí mít účastníci také samostatné onemocnění, které může nebo nemusí být měřitelné, jak je definováno v RECIST, ale musí být snadno dostupné pro biopsii jádrovou jehlou, excizní biopsii a/nebo chirurgickou resekci. Toto onemocnění může zahrnovat jedno velké ložisko nádorové tkáně, ze kterého mohou být biopsie odebírány vícekrát, nebo může zahrnovat více ložisek, která mohou být biopsií nebo vyříznuta jednotlivě v různých datech. Níže naleznete doporučené požadavky na minimální velikost nádorové tkáně, která má být použita pro biopsii pro výzkum:

• 1 léze ≥ 5 cm3 nebo
• 2 léze ≥ 3 cm3 každá
• 3 léze ≥ 2 cm3 každá NEBO
• ≥ 3 kožní léze, takže plocha povrchu je přibližně 1 cm^2 každé (nebo souhrnně pro několik lézí) a celkový objem nádoru je přibližně 260-325 mm^3 nebo větší pro každý časový bod biopsie. Tyto subjekty budou potřebovat ≥ 3 takové epidermální/dermální nádorové léze; excisní biopsie nádorové tkáně budou provedeny na jedné nebo více lézích v každém časovém bodě. Je přijatelné provést biopsii více než jedné léze, která může mít povrch menší než 1 cm^2, pokud má celková odebraná tkáň povrch přibližně 1 cm^2 nebo větší.
• Jejich kombinace může být přijatelná, pokud se zdá, že je dostatek nádorové tkáně k odstranění přibližně 325 mm^3 nebo více tkáně v každém časovém bodě.

Objem léze lze vypočítat na základě vzorce pro objem koule (4/3 r3). Přijatelnou aproximací pro léze blížící se sférickému tvaru je vynásobit průměry ve třech kolmých směrech a vydělit 2. [Objem ~ ½(D1xD2xD3); např.: objem léze 2 x 2 x 3 cm je přibližně 6 cm3. Měření lézí vycházejí z délky X šířky X hloubky (výšky) vzorku.]

• Ženy nesmí být těhotné, protože účinky vemurafenibu a/nebo kobimetinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii. Přijatelné a nepřijatelné formy antikoncepce jsou uvedeny v příloze H. Pokud žena během účasti na této studii otěhotní, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 2 týdnů před registrací, aby se vyloučilo těhotenství. Žena ve fertilním věku je jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
• Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky vemurafenibem a/nebo kobimetinibem, musí být kojení přerušeno před léčebným dnem 1 studie.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v části 9.1. Kožní léze nebo lymfatické uzliny o velikosti alespoň 1 cm budou považovány za měřitelné. Základní CT nebo MRI skeny měřitelných lokalizací onemocnění musí být provedeny do 4 týdnů od vstupu do studie.

• Pacienti mohli dostávat jakýkoli počet předchozích systémových léčebných režimů pro vzdálené metastatické onemocnění nebo pokročilé regionální onemocnění. Následující předchozí léčba je povolena buď v adjuvantní léčbě, nebo v podmínkách metastatického onemocnění:

  1. Žádná předchozí terapie
  2. Imunoterapie obsahující interferon-alfa, interleukin-2, GM-CSF, ipilimumab, anti-PD1, vakcíny proti rakovině nebo jiné experimentální činidlo.
  3. Cytotoxická chemoterapie sestávající z dakarbazinu, temozolomidu, karboplatiny nebo paklitaxelu samostatně nebo v kombinaci.
  4. Cílená léčba temsirolimem, bevacizumabem nebo sorafenibem.
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu inhibitorem MEK nebo inhibitorem mutantního BRAF, nejsou vhodní. Vzhledem k tomu, že sorafenib má nízkou účinnost jako inhibitor BRAF, je předchozí léčba jím povolena.
• Pacienti musí mít vysazenou cytotoxickou terapii alespoň 4 týdny a imunoterapii založenou na cytokinech a imunoregulačních protilátkách alespoň 6 týdnů před vstupem do studie a musí se zotavit z nežádoucích příhod způsobených těmito látkami.
• Pacienti musí podstoupit radioterapii nejméně 4 týdny předem
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0, 1 nebo 2.

• Pacienti musí mít následující základní laboratorní hodnoty:

  1. Počet bílých krvinek > 3 000/mm3
  2. Absolutní počet granulocytů > 1 500/mm3
  3. Počet krevních destiček > 100 000/mm3
  4. Hemoglobin > 9 g/dl
  5. Sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance sérového kreatininu (CrCl) > 40 ml/min (CrCl= hmotnost (kg) x (140-věk)*/72 x hladina Cr, *ženy x 0,85)
  6. AST a ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN u pacientů s prokázanými jaterními metastázami)
  7. Alkalická fosfatáza ≤ 2x ULN (≤ 5x ULN pro pacienty se známým postižením jater a ≤ 7x ULN pro pacienty se známým postižením kostí)
  8. INR < 1,5 a aPTT v rámci 1,1 x ULN. Pacienti léčení warfarinem nejsou způsobilí kvůli požadavku na vícenásobné biopsie.
  9. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN
• Pacienti nesmí během období studie nebo čtyři týdny před vstupem dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti budou vyšetřeni pomocí CT nebo MRI hlavy do 4 týdnů od zařazení. Pacienti nesmí mít žádné klinické známky aktivních metastáz v mozku. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze museli být léčeni před více než 4 týdny, přičemž léze CNS byly potvrzeny jako stabilní nebo ustupující na zobrazení od doby poslední léčby CNS. Pacienti nesmějí mít žádné reziduální neurologické příznaky, když neužívají žádné steroidy, nebo neužívají stabilní dávku steroidů po dobu 2 týdnů před zařazením do studie. Pacienti mohou užívat stabilní dávku léků proti záchvatům.

• Pacienti, kteří měli metastázy v mozku, budou způsobilí pouze tehdy, pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

  • celkový počet mozkových metastáz je ≤ 3
  • všechny jsou menší nebo rovné 2 cm
  • byli chirurgicky resekováni nebo byli léčeni gama nožem nebo stereotaktickou radiochirurgií
  • pacient neužíval žádné steroidy nebo nezvýšil dávku steroidů ≤ 14 dní před registrací.

• Pacienti nesmí mít jinou diagnózu rakoviny až na několik výjimek – povoleny budou následující diagnózy:

  1. spinocelulární rakovina kůže bez známých metastáz. Upozorňujeme, že pacienti s podezřením na cuSCC by je měli před registrací do studie nechat vyříznout.
  2. bazocelulární rakovina kůže bez známých metastáz
  3. karcinom prsu in situ (DCIS nebo LCIS)
  4. karcinom in situ děložního čípku
  5. jakákoli rakovina bez vzdálených metastáz, která byla úspěšně léčena, bez známek recidivy nebo metastáz po dobu delší než 3 roky

• Pacienti nesmějí trpět závažnou interkurentní chorobou, mimo jiné včetně:

  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující rodičovská antibiotika v den 1
  • Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo průměrného korigovaného QTc intervalu > 450 ms na začátku
  • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění:

Infarkt myokardu do 6 měsíců Nestabilní angina pectoris New York Heart Association stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání (viz Příloha E) Závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu Nekontrolovaná hypertenze ≥ 2. stupně (pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzivy do ≤ 1. stupně jsou způsobilé) Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní spodní hranicí normálu nebo pod 50 %

• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti

• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.

  • O účastnících nesmí být známo, že jsou HIV pozitivní (testování není vyžadováno)
  • Účastníci musí být negativní na hepatitidu C < 6 měsíců před screeningem
  • Účastníci nesmí mít v anamnéze malabsorpci nebo jiný stav, který by narušoval absorpci vemurafenibu nebo kobimetinibu
  • Pacienti musí být schopni dodržovat studijní a následné postupy.
  • Pacienti nesmí nejméně 7 dní před zahájením a během studijní léčby jíst následující potraviny/doplňky: třezalku tečkovanou nebo hyperforin (silný induktor enzymu cytochromu P450 CYP34A) nebo grapefruitovou šťávu (silný inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP34A).
  • Pacienti nesmějí mít závažné oční problémy včetně anamnézy nebo důkazu retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor neurosenzorického odchlípení sítnice, RVO nebo neovaskulární makulární degenerace.

Rizikové faktory RVO jsou uvedeny níže. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají následující stavy:

1. Nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem > 21 mmHg
2. Sérový cholesterol ≥ 2. stupně
3. Hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně

4. Hyperglykémie (půst) ≥ 2. stupně

   • Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.