Virkningerne af Vemurafenib + Cobimetinib på immunitet hos patienter med melanom

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet melanom, der er metastatisk eller som er inoperabelt stadium III og klart progressivt.
• Melanom skal dokumenteres at indeholde en BRAFV600-mutation af en FDA-godkendt analyse
• Alder > 18 år
• ECOG PS 0,1 eller 2
• Deltagerne skal have målbart melanom. Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning. Kutane eller subkutane læsioner kan betragtes som målbare, hvis de kan måles pålideligt som ≥ 10 mm ved direkte fysisk undersøgelsesmåling.

Derudover skal deltagerne også have en separat sygdom, som kan eller måske ikke kan måles som defineret af RECIST, men skal være let tilgængelige for kernenålebiopsi, excisionsbiopsi og/eller kirurgisk resektion. Denne sygdom kan omfatte en stor tumorvævsaflejring, hvorfra biopsier kan høstes flere gange eller kan omfatte flere aflejringer, som kan biopsieres eller udskæres individuelt på forskellige datoer. Se venligst nedenfor for foreslåede minimumsstørrelser af tumorvæv, der skal bruges til biopsi til forskning:

• 1 læsion ≥ 5 cm3 eller
• 2 læsioner ≥ 3 cm3 hver
• 3 læsioner ≥ 2 cm3 hver ELLER
• ≥ 3 hudlæsioner, sådan at overfladearealet er ca. 1 cm^2 hver (eller samlet for flere læsioner) og det totale volumen af ​​tumor I er ca. 260-325 mm^3 eller mere for hvert biopsitidspunkt. Disse forsøgspersoner vil have brug for ≥ 3 sådanne epidermale/dermale tumorlæsioner; excisional tumorvævsbiopsier vil blive udført på en eller flere læsioner på hvert tidspunkt. Det er acceptabelt at biopsi mere end én læsion, som kan være mindre end 1 cm^2 i overfladeareal, så længe det samlede fjernede væv har et overfladeareal på ca. 1 cm^2 eller større.
• En kombination af disse kan være acceptabel, så længe der ser ud til at være nok tumorvæv til at fjerne ca. 325 mm^3 eller mere væv på hvert tidspunkt.

Læsionsvolumen kan beregnes ud fra formlen for volumen af ​​en kugle (4/3 r3). En acceptabel tilnærmelse for læsioner, der nærmer sig sfærisk form, er at gange diametrene i tre vinkelrette retninger og dividere med 2. [Volume ~ ½(D1xD2xD3); f.eks.: volumen af ​​en 2 x 2 x 3 cm læsion er ca. 6 cm3. Læsionsmålinger er baseret på længde X bredde X dybde (højde) af prøven.]

• Kvinder må ikke være gravide, da vemurafenib og/eller cobimetinibs virkning på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer og i 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen. Se bilag H for acceptable og uacceptable former for prævention. Skulle en kvinde blive gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en blodprøve eller urinundersøgelse inden for 2 uger før registrering for at udelukke graviditet. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).
• Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med vemurafenib og/eller cobimetinib, skal amning afbrydes før behandlingsdag 1 i undersøgelsen.
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret i afsnit 9.1. Kutane læsioner eller lymfeknuder, der måler mindst 1 cm, vil blive betragtet som målbare. Baseline CT- eller MRI-scanninger af målbare sygdomssteder skal udføres inden for 4 uger efter undersøgelsens start.

• Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere systemiske behandlingsregimer for fjernmetastatisk sygdom eller fremskreden regional sygdom. Følgende forudgående behandling er tilladt i enten adjuverende eller metastatisk sygdomsindstilling:

  1. Ingen forudgående terapi
  2. Immunterapi bestående af interferon-alfa, interleukin-2, GM-CSF, ipilimumab, anti-PD1, cancervacciner eller andet forsøgsmiddel.
  3. Cytotoksisk kemoterapi bestående af dacarbazin, temozolomid, carboplatin eller paclitaxel alene eller i kombination.
  4. Målrettet behandling med temsirolimus, bevacizumab eller sorafenib.
• Patienter, der tidligere har haft behandling med en MEK-hæmmer eller en hæmmer af mutant BRAF, er ikke kvalificerede. Da sorafenib har lav effekt som BRAF-hæmmer, er forudgående behandling med det tilladt.
• Patienter skal have seponeret cytotoksiske behandlingsmidler i mindst 4 uger og cytokin- og immunregulerende antistofbaseret immunterapi mindst 6 uger før indtræden i undersøgelsen og være kommet sig over bivirkninger på grund af disse midler.
• Patienter skal have afsluttet strålebehandling mindst 4 uger før
• Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

• Patienter skal have følgende baseline laboratorieværdier:

  1. Hvidt blodtal > 3.000/mm3
  2. Absolut granulocyttal > 1.500/mm3
  3. Blodpladeantal > 100.000/mm3
  4. Hæmoglobin > 9 g/dL
  5. Serumkreatinin < 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller serumkreatininclearance (CrCl) > 40ml/min (CrCl= Wt (kg) x (140-alderen)*/72 x Cr.-niveau, *hun x 0,85)
  6. ASAT og ALAT < 3 x ULN (< 5 x ULN for patienter med dokumenterede levermetastaser)
  7. Alkalisk fosfatase ≤ 2 x ULN (≤ 5x ULN for patienter med kendt leverpåvirkning og ≤ 7x ULN for patienter med kendt knogleinvolvering)
  8. INR < 1,5 og aPTT inden for 1,1 x ULN. Patienter i warfarinbehandling er ikke kvalificerede på grund af kravet om flere biopsier.
  9. Total bilirubin < 1,5 x ULN
• Patienter må ikke modtage andre forsøgsmidler i undersøgelsesperioden eller de fire uger før indtræden.
• Patienterne vil blive evalueret med en hoved-CT eller MR inden for 4 uger efter indskrivning. Patienter må ikke have klinisk bevis for aktiv hjernemetastase. Patienter med en historie med hjernemetastaser skal have fået dem behandlet mere end 4 uger tidligere med CNS-læsioner bekræftet som stabile eller regresserende på billeddannelse siden tidspunktet for den sidste CNS-behandling. Patienter må ikke have nogen resterende neurologiske symptomer, mens de enten ikke tager steroider eller en stabil dosis af steroider i de 2 uger før indskrivning. Patienter får lov til at være på en stabil dosis af anti-anfaldsmedicin.

• Patienter, der har haft hjernemetastaser, vil kun være berettigede, hvis alt af følgende er sandt:

  • det samlede antal hjernemetastaser nogensinde er ≤ 3
  • alle er mindre end eller lig med 2 cm
  • de er blevet resekeret kirurgisk eller er blevet behandlet med gammakniv eller stereotaktisk radiokirurgi
  • patienten har ikke taget steroider eller har ikke øget dosis af steroider ≤ 14 dage før registrering.

• Patienter må ikke have en anden kræftdiagnose med nogle få undtagelser - følgende diagnoser vil være tilladt:

  1. pladecellekræft i huden uden kendt metastaser. Bemærk, patienter med mistænkte cuSCC'er skal have dem udskåret før undersøgelsesregistrering.
  2. basalcellekræft i huden uden kendt metastaser
  3. karcinom in situ i brystet (DCIS eller LCIS)
  4. carcinom in situ af livmoderhalsen
  5. enhver cancer uden fjernmetastaser, der er blevet behandlet med succes, uden tegn på tilbagefald eller metastaser i over 3 år

• Patienter må ikke have en alvorlig sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver forældrenes antibiotika på dag 1
  • Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller gennemsnitligt korrigeret QTc-interval > 450 msek ved baseline
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom:

Myokardieinfarkt inden for 6 måneder Ustabil angina New York Heart Association grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens (se appendiks E) Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin Ukontrolleret hypertension ≥ Grad 2 (patienter med en historie med hypertension kontrolleret med antihypertensiva til ≤ grad 1 er kvalificeret) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre grænse for normal eller under 50 %

• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud

• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

  • Deltagerne må ikke vides at være hiv-positive (test er ikke påkrævet)
  • Deltagerne skal være hepatitis C negative < 6 måneder før screening
  • Deltagerne må ikke have en historie med malabsorption eller anden tilstand, der ville interferere med absorptionen af ​​vemurafenib eller cobimetinib
  • Patienter skal være i stand til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
  • Patienter må ikke have følgende fødevarer/kosttilskud mindst 7 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling: Perikon eller hyperforin (potent cytokrom P450 CYP34A enzyminducer) eller grapefrugtjuice (potent cytokrom P450 CYP34A enzymhæmmer).
  • Patienter må ikke have signifikante øjenproblemer, herunder anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, RVO eller neovaskulær makuladegeneration.

Risikofaktorerne for RVO er anført nedenfor. Patienter bør udelukkes, hvis de har følgende tilstande:

1. Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk > 21 mmHg
2. Serumkolesterol ≥ Grad 2
3. Hypertriglyceridæmi ≥ Grad 2

4. Hyperglykæmi (fastende) ≥ Grad 2

   • Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.