Die Auswirkungen von Vemurafenib + Cobimetinib auf die Immunität bei Patienten mit Melanom

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom haben, das metastasiert oder im inoperablen Stadium III und eindeutig progressiv ist.
• Das Melanom muss durch einen von der FDA zugelassenen Assay dokumentiert werden, um eine BRAFV600-Mutation zu enthalten
• Alter > 18 Jahre
• ECOG PS 0,1 oder 2
• Die Teilnehmer müssen ein messbares Melanom haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als ≥ 20 mm oder mit Spiral-CT-Scan als ≥ 10 mm genau gemessen werden kann. Haut- oder subkutane Läsionen können als messbar angesehen werden, wenn sie durch direkte körperliche Untersuchung zuverlässig als ≥ 10 mm gemessen werden können.

Darüber hinaus müssen die Teilnehmer auch eine separate Krankheit haben, die gemäß RECIST-Definition messbar sein kann oder nicht, aber für eine Kernnadelbiopsie, Exzisionsbiopsie und/oder chirurgische Resektion leicht zugänglich sein muss. Diese Krankheit kann eine große Tumorgewebeablagerung umfassen, aus der mehrmals Biopsien entnommen werden können, oder kann mehrere Ablagerungen umfassen, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten biopsiert oder einzeln entnommen werden können. Nachfolgend finden Sie empfohlene Mindestgrößen für Tumorgewebe, das für die Biopsie zu Forschungszwecken verwendet werden soll:

• 1 Läsion ≥ 5 cm3 oder
• 2 Läsionen jeweils ≥ 3 cm3
• 3 Läsionen ≥ 2 cm3 jeweils ODER
• ≥ 3 Hautläsionen, so dass die Oberfläche jeweils etwa 1 cm^2 beträgt (oder insgesamt für mehrere Läsionen) und das Gesamtvolumen des Tumors etwa 260-325 mm^3 oder mehr für jeden Biopsiezeitpunkt beträgt. Diese Probanden benötigen ≥ 3 solcher epidermaler/dermaler Tumorläsionen; Exzisionsbiopsien von Tumorgewebe werden zu jedem Zeitpunkt an einer oder mehreren Läsionen durchgeführt. Es ist akzeptabel, mehr als eine Läsion zu biopsieren, die eine Oberfläche von weniger als 1 cm² haben kann, solange das gesamte entfernte Gewebe eine Oberfläche von ungefähr 1 cm² oder mehr hat.
• Eine Kombination davon kann akzeptabel sein, solange genügend Tumorgewebe vorhanden zu sein scheint, um zu jedem Zeitpunkt ungefähr 325 mm^3 oder mehr Gewebe zu entfernen.

Das Läsionsvolumen kann anhand der Formel für das Volumen einer Kugel (4/3 r3) berechnet werden. Eine akzeptable Näherung für Läsionen, die sich einer Kugelform nähern, besteht darin, die Durchmesser in drei senkrechten Richtungen zu multiplizieren und durch 2 zu dividieren. [Volumen ~ ½ (D1xD2xD3); Beispiel: Das Volumen einer 2 x 2 x 3 cm großen Läsion beträgt etwa 6 cm3. Läsionsmessungen basieren auf Länge x Breite x Tiefe (Höhe) der Probe.]

• Frauen dürfen nicht schwanger sein, da die Auswirkungen von Vemurafenib und/oder Cobimetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus nicht bekannt sind. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Siehe Anhang H für akzeptable und inakzeptable Formen der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einem Bluttest oder einer Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte).
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Vemurafenib und/oder Cobimetinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen vor dem Behandlungstag 1 der Studie abgebrochen werden.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in Abschnitt 9.1 definiert. Hautläsionen oder Lymphknoten mit einer Größe von mindestens 1 cm gelten als messbar. Baseline-CT- oder -MRT-Scans von messbaren Krankheitsstellen müssen innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt durchgeführt werden.

• Die Patienten können eine beliebige Anzahl von vorherigen systemischen Behandlungsschemata für Fernmetastasen oder fortgeschrittene regionale Erkrankungen erhalten haben. Die folgende vorherige Therapie ist entweder im Rahmen der adjuvanten oder der metastasierten Erkrankung zulässig:

  1. Keine Vortherapie
  2. Immuntherapie, bestehend aus Interferon-Alpha, Interleukin-2, GM-CSF, Ipilimumab, Anti-PD1, Krebsimpfstoffen oder anderen experimentellen Wirkstoffen.
  3. Zytotoxische Chemotherapie bestehend aus Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin oder Paclitaxel allein oder in Kombination.
  4. Gezielte Therapie mit Temsirolimus, Bevacizumab oder Sorafenib.
• Patienten, die zuvor mit einem MEK-Inhibitor oder einem Inhibitor von mutiertem BRAF behandelt wurden, sind nicht geeignet. Da Sorafenib als BRAF-Hemmer wenig wirksam ist, ist eine vorherige Therapie damit erlaubt.
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn zytotoxische Therapiemittel und mindestens 6 Wochen lang eine auf Zytokinen und immunregulatorischen Antikörpern basierende Immuntherapie abgesetzt haben und sich von Nebenwirkungen aufgrund dieser Mittel erholt haben.
• Die Patienten müssen die Strahlentherapie mindestens 4 Wochen zuvor abgeschlossen haben
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben.

• Die Patienten müssen die folgenden Basis-Laborwerte haben:

  1. Weißes Blutbild > 3.000/mm3
  2. Absolute Granulozytenzahl > 1.500/mm3
  3. Thrombozytenzahl > 100.000/mm3
  4. Hämoglobin > 9 g/dl
  5. Serum-Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (CrCl = Wt (kg) x (140-Alter)*/72 x Cr.-Wert, *weiblich x 0,85)
  6. AST und ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen)
  7. Alkalische Phosphatase ≤ 2 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit bekannter Leberbeteiligung und ≤ 7 x ULN bei Patienten mit bekannter Knochenbeteiligung)
  8. INR < 1,5 und aPTT innerhalb von 1,1 x ULN. Patienten unter Warfarin-Therapie sind aufgrund der Notwendigkeit multipler Biopsien nicht geeignet.
  9. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN
• Die Patienten dürfen während des Studienzeitraums oder in den vier Wochen vor der Aufnahme keine anderen Prüfsubstanzen erhalten.
• Die Patienten werden innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung mit einem Kopf-CT oder MRT untersucht. Die Patienten dürfen keinen klinischen Hinweis auf aktive Hirnmetastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen in der Anamnese müssen vor mehr als 4 Wochen behandelt worden sein, wobei die ZNS-Läsionen seit der letzten ZNS-Behandlung als stabil oder rückläufig in der Bildgebung bestätigt wurden. Die Patienten dürfen keine verbleibenden neurologischen Symptome aufweisen, während sie in den 2 Wochen vor der Aufnahme entweder keine Steroide oder eine stabile Dosis von Steroiden einnehmen. Die Patienten dürfen eine stabile Dosis von Antiepileptika einnehmen.

• Patienten mit Hirnmetastasen kommen nur in Frage, wenn alle der folgenden Punkte zutreffen:

  • die Gesamtzahl der jemals aufgetretenen Hirnmetastasen ist ≤ 3
  • alle sind kleiner oder gleich 2 cm
  • Sie wurden chirurgisch reseziert oder mit Gamma-Knife oder stereotaktischer Radiochirurgie behandelt
  • der Patient hat keine Steroide eingenommen oder die Steroiddosis ≤ 14 Tage vor der Registrierung nicht erhöht.

• Die Patienten dürfen mit wenigen Ausnahmen keine andere Krebsdiagnose haben - die folgenden Diagnosen sind zulässig:

  1. Plattenepithelkarzinom der Haut ohne bekannte Metastasierung. Beachten Sie, dass Patienten mit Verdacht auf cuSCCs diese vor der Studienregistrierung exzidieren lassen sollten.
  2. Basalzellkrebs der Haut ohne bekannte Metastasierung
  3. Carcinoma in situ der Brust (DCIS oder LCIS)
  4. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  5. Jeder Krebs ohne Fernmetastasen, der erfolgreich behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer Metastasierung für mehr als 3 Jahre

• Die Patienten dürfen keine schwere interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion, die an Tag 1 elterliche Antibiotika erfordert
  • Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder mittleres korrigiertes QTc-Intervall > 450 ms zu Studienbeginn
  • Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung:

Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten Instabile Angina New York Heart Association Grad II oder höher dekompensierte Herzinsuffizienz (siehe Anhang E) Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern Unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 2 (Patienten mit Hypertonie in der Anamnese, die mit Antihypertensiva auf ≤ Grad 1 kontrolliert sind geeignet) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 %

• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch

• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

  • Die Teilnehmer dürfen nicht als HIV-positiv bekannt sein (kein Test erforderlich)
  • Die Teilnehmer müssen < 6 Monate vor dem Screening Hepatitis-C-negativ sein
  • Die Teilnehmer dürfen keine Vorgeschichte von Malabsorption oder anderen Erkrankungen haben, die die Resorption von Vemurafenib oder Cobimetinib beeinträchtigen würden
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
  • Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung folgende Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel nicht zu sich nehmen: Johanniskraut oder Hyperforin (starker Cytochrom P450 CYP34A-Enzyminduktor) oder Grapefruitsaft (starker Cytochrom P450 CYP34A-Enzyminhibitor).
  • Die Patienten dürfen keine signifikanten Augenprobleme haben, einschließlich einer Anamnese oder Anzeichen einer Netzhautpathologie bei einer ophthalmologischen Untersuchung, die als Risikofaktor für eine neurosensorische Netzhautablösung, RVO oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird.

Die Risikofaktoren für RVO sind unten aufgeführt. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie die folgenden Bedingungen haben:

1. Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mmHg
2. Serumcholesterin ≥ Grad 2
3. Hypertriglyzeridämie ≥ Grad 2

4. Hyperglykämie (nüchtern) ≥ Grad 2

   • Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.