Effekterna av Vemurafenib + Cobimetinib på immunitet hos patienter med melanom

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat melanom som är metastaserande eller som är ooperbart stadium III och klart progressivt.
• Melanom måste dokumenteras innehålla en BRAFV600-mutation av en FDA-godkänd analys
• Ålder > 18 år
• ECOG PS 0,1 eller 2
• Deltagarna måste ha mätbart melanom. Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning. Kutana eller subkutana lesioner kan anses mätbara om de kan mätas tillförlitligt som ≥ 10 mm genom direkt fysisk undersökningsmätning.

Dessutom måste deltagarna också ha en separat sjukdom, som kan eller kanske inte är mätbar enligt definitionen av RECIST, men måste vara lättillgänglig för kärnnålsbiopsi, excisionsbiopsi och/eller kirurgisk resektion. Denna sjukdom kan innefatta en stor tumörvävnadsavlagring från vilken biopsier kan skördas flera gånger eller kan inkludera flera avlagringar som kan biopsieras eller skäras ut individuellt vid olika datum. Se nedan för föreslagna krav på minimistorlek för tumörvävnad som ska användas för biopsi för forskning:

• 1 lesion ≥ 5 cm3 eller
• 2 lesioner ≥ 3 cm3 vardera
• 3 lesioner ≥ 2 cm3 vardera ELLER
• ≥ 3 hudskador, så att ytan är ungefär 1 cm^2 vardera (eller sammanlagt för flera lesioner) och den totala tumörvolymen är ungefär 260-325 mm^3 eller mer för varje biopsitidpunkt. Dessa patienter kommer att behöva ≥ 3 sådana epidermala/dermala tumörlesioner; excisional tumörvävnadsbiopsier kommer att utföras på en eller flera lesioner vid varje tidpunkt. Det är acceptabelt att biopsi mer än en lesion, som kan vara mindre än 1 cm^2 i yta, så länge som den totala vävnaden som avlägsnas har en yta på cirka 1 cm^2 eller större.
• En kombination av dessa kan vara acceptabel, så länge det verkar finnas tillräckligt med tumörvävnad för att avlägsna cirka 325 mm^3 eller mer av vävnaden vid varje tidpunkt.

Lesionsvolymen kan beräknas utifrån formeln för volymen av en sfär (4/3 r3). En acceptabel approximation för lesioner som närmar sig sfärisk form är att multiplicera diametrarna i tre vinkelräta riktningar och dividera med 2. [Volym ~ ½(D1xD2xD3); t.ex.: volymen av en 2 x 2 x 3 cm lesion är ungefär 6 cm3. Lesionsmätningar baseras på längd X bredd X djup (höjd) av provet.]

• Kvinnor får inte vara gravida på grund av att vemurafenibs och/eller cobimetinibs effekter på det utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste fertila kvinnor och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter avslutad studiebehandling. Se bilaga H för acceptabla och oacceptabla former av preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Alla kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett blodprov eller en urinstudie inom 2 veckor före registreringen för att utesluta graviditet. En kvinna i fertil ålder är varje kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).
• Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med vemurafenib och/eller cobimetinib, måste amningen avbrytas före behandlingsdag 1 i studien.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i avsnitt 9.1. Kutana lesioner eller lymfkörtlar som mäter minst 1 cm kommer att anses vara mätbara. Baslinje-CT- eller MRI-skanningar av mätbara sjukdomsställen måste utföras inom 4 veckor efter att studien påbörjats.

• Patienter kan ha fått valfritt antal tidigare systemiska behandlingsregimer för fjärrmetastaserande sjukdom eller avancerad regional sjukdom. Följande tidigare behandling är tillåten i antingen adjuvant eller metastaserande sjukdomsmiljö:

  1. Ingen tidigare terapi
  2. Immunterapi bestående av interferon-alfa, interleukin-2, GM-CSF, ipilimumab, anti-PD1, cancervacciner eller andra experimentella medel.
  3. Cytotoxisk kemoterapi bestående av dakarbazin, temozolomid, karboplatin eller paklitaxel enbart eller i kombination.
  4. Riktad behandling med temsirolimus, bevacizumab eller sorafenib.
• Patienter som har haft tidigare behandling med en MEK-hämmare eller en hämmare av mutant BRAF är inte berättigade. Eftersom sorafenib har låg effekt som BRAF-hämmare är tidigare behandling med den tillåten.
• Patienterna måste ha avbrutit behandlingen med cytotoxiska läkemedel minst 4 veckor och immunterapi baserad på cytokin och immunreglerande antikroppar minst 6 veckor innan de påbörjade studien och ha återhämtat sig från biverkningar på grund av dessa medel.
• Patienterna måste genomgå strålbehandling minst 4 veckor tidigare
• Patienterna måste ha en ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2.

• Patienter måste ha följande laboratorievärden:

  1. Vitt blodvärde > 3 000/mm3
  2. Absolut granulocytantal > 1 500/mm3
  3. Trombocytantal > 100 000/mm3
  4. Hemoglobin > 9 g/dL
  5. Serumkreatinin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller serumkreatininclearance (CrCl) > 40ml/min (CrCl= Wt (kg) x (140-ålder)*/72 x Cr.-nivå, *hona x 0,85)
  6. ASAT och ALAT < 3 x ULN (< 5 x ULN för patienter med dokumenterade levermetastaser)
  7. Alkaliskt fosfatas ≤ 2 x ULN (≤ 5x ULN för patienter med känd leverpåverkan och ≤ 7x ULN för patienter med känd benpåverkan)
  8. INR < 1,5 och aPTT inom 1,1 x ULN. Patienter på warfarinbehandling är inte berättigade på grund av kravet på flera biopsier.
  9. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN
• Patienter får inte få några andra prövningsmedel under studieperioden eller de fyra veckorna före inträde.
• Patienterna kommer att utvärderas med en huvud-CT eller MRT inom 4 veckor efter inskrivningen. Patienter får inte ha några kliniska bevis på aktiv hjärnmetastas. Patienter med en historia av hjärnmetastaser måste ha fått dem behandlade mer än 4 veckor tidigare med CNS-lesionerna bekräftade vara stabila eller regressiva på avbildning sedan tidpunkten för den senaste CNS-behandlingen. Patienter får inte ha några kvarvarande neurologiska symtom när de tar antingen inga steroider eller en stabil dos av steroider under de två veckorna före inskrivningen. Patienter tillåts vara på en stabil dos anti-anfallsmedicin.

• Patienter som har haft hjärnmetastaser kommer endast att vara berättigade om allt av följande är sant:

  • det totala antalet hjärnmetastaser någonsin är ≤ 3
  • alla är mindre än eller lika med 2 cm
  • de har resekerats kirurgiskt eller har behandlats med gammakniv eller stereotaktisk strålkirurgi
  • patienten har inte tagit några steroider eller inte ökat dosen av steroider ≤ 14 dagar före registrering.

• Patienter får inte ha en annan cancerdiagnos med några få undantag - följande diagnoser kommer att tillåtas:

  1. skivepitelcancer i huden utan känd metastasering. Observera att patienter med misstänkt cuSCC bör få dem exciderade före studieregistrering.
  2. basalcellscancer i huden utan känd metastasering
  3. cancer in situ i bröstet (DCIS eller LCIS)
  4. karcinom in situ i livmoderhalsen
  5. all cancer utan fjärrmetastaser som har behandlats framgångsrikt, utan tecken på återfall eller metastaser i över 3 år

• Patienter får inte ha en allvarlig interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion som kräver föräldrarnas antibiotika på dag 1
  • Historik med medfödd långt QT-syndrom eller genomsnittligt korrigerat QTc-intervall > 450 msek vid baslinjen
  • Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom:

Hjärtinfarkt inom 6 månader Instabil angina New York Heart Association grad II eller högre kronisk hjärtsvikt (se bilaga E) Allvarlig hjärtarytmi som kräver medicin Okontrollerad hypertoni ≥ Grad 2 (patienter med en historia av hypertoni kontrollerad med blodtryckssänkande medel till ≤ grad 1 är kvalificerad) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns eller under 50 %

• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur

• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.

  • Deltagare får inte vara kända för att vara HIV-positiva (testning krävs inte)
  • Deltagarna måste vara hepatit C negativa < 6 månader före screening
  • Deltagarna får inte ha en historia av malabsorption eller andra tillstånd som skulle störa absorptionen av vemurafenib eller cobimetinib
  • Patienterna måste kunna följa studie- och uppföljningsprocedurer.
  • Patienter får inte ha följande föda/tillskott minst 7 dagar före påbörjande av och under studiebehandlingen: johannesört eller hyperforin (kraftig cytokrom P450 CYP34A enzyminducerare) eller grapefruktjuice (potent cytokrom P450 CYP34A enzymhämmare).
  • Patienter får inte ha signifikanta ögonproblem inklusive historia av eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, RVO eller neovaskulär makuladegeneration.

Riskfaktorerna för RVO listas nedan. Patienter bör uteslutas om de har följande tillstånd:

1. Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck > 21mmHg
2. Serumkolesterol ≥ Grad 2
3. Hypertriglyceridemi ≥ grad 2

4. Hyperglykemi (fastande) ≥ grad 2

   • Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.