Gli effetti di Vemurafenib + Cobimetinib sull'immunità nei pazienti con melanoma

• I pazienti devono avere un melanoma confermato istologicamente o citologicamente che sia metastatico o che sia allo stadio III non resecabile e chiaramente progressivo.
• Il melanoma deve essere documentato per contenere una mutazione BRAFV600 da un test approvato dalla FDA
• Età > 18 anni
• PS ECOG 0,1 o 2
• I partecipanti devono avere un melanoma misurabile. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale. Lesioni cutanee o sottocutanee possono essere considerate misurabili se possono essere misurate in modo affidabile come ≥ 10 mm mediante misurazione diretta dell'esame fisico.

Inoltre, i partecipanti devono anche avere una malattia separata, che può essere o meno misurabile come definito da RECIST, ma deve essere facilmente accessibile per l'agobiopsia del nucleo, la biopsia escissionale e/o la resezione chirurgica. Questa malattia può includere un grande deposito di tessuto tumorale da cui le biopsie possono essere raccolte più volte o può includere più depositi che possono essere sottoposti a biopsia o asportati individualmente, in date diverse. Si prega di vedere sotto per i requisiti di dimensione minima suggeriti del tessuto tumorale da utilizzare per la biopsia per la ricerca:

• 1 lesione ≥ 5 cm3 o
• 2 lesioni ≥ 3 cm3 ciascuna
• 3 lesioni ≥ 2 cm3 ciascuna OPPURE
• ≥ 3 lesioni cutanee, tali che l'area della superficie sia di circa 1 cm^2 ciascuna (o in aggregato per diverse lesioni) e il volume totale del tumore I sia di circa 260-325 mm^3 o maggiore per ciascun punto temporale della biopsia. Questi soggetti avranno bisogno di ≥ 3 di tali lesioni tumorali epidermiche/dermiche; le biopsie del tessuto tumorale escissionale saranno eseguite su una o più lesioni in ciascun punto temporale. È accettabile eseguire la biopsia di più di una lesione, che può avere una superficie inferiore a 1 cm^2, a condizione che il tessuto totale rimosso abbia una superficie di circa 1 cm^2 o superiore.
• Una combinazione di questi può essere accettabile, a condizione che vi sia abbastanza tessuto tumorale per rimuovere circa 325 mm^3 o più di tessuto in ciascun punto temporale.

Il volume della lesione può essere calcolato in base alla formula per il volume di una sfera (4/3 r3). Un'approssimazione accettabile per lesioni che si avvicinano alla forma sferica è moltiplicare i diametri in tre direzioni perpendicolari e dividere per 2. [Volume ~ ½(D1xD2xD3); es.: il volume di una lesione di 2 x 2 x 3 cm è di circa 6 cm3. Le misurazioni della lesione si basano su lunghezza X larghezza X profondità (altezza) del campione.]

• Le donne non devono essere in stato di gravidanza poiché gli effetti di vemurafenib e/o cobimetinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio. Vedere l'Appendice H per le forme accettabili e inaccettabili di contraccezione. Se una donna rimane incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 2 settimane prima della registrazione per escludere la gravidanza. Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con vemurafenib e/o cobimetinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima del trattamento Giorno 1 dello studio.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito nella Sezione 9.1. Saranno considerate misurabili lesioni cutanee o linfonodali di almeno 1 cm. Le scansioni TC o RM al basale dei siti misurabili della malattia devono essere eseguite entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.

• I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti regimi di trattamento sistemico per malattia metastatica a distanza o malattia regionale avanzata. La seguente terapia precedente è consentita nel contesto della malattia adiuvante o metastatica:

  1. Nessuna terapia precedente
  2. Immunoterapia costituita da interferone-alfa, interleuchina-2, GM-CSF, ipilimumab, anti-PD1, vaccini antitumorali o altri agenti sperimentali.
  3. Chemioterapia citotossica costituita da dacarbazina, temozolomide, carboplatino o paclitaxel da soli o in combinazione.
  4. Terapia mirata con temsirolimus, bevacizumab o sorafenib.
• I pazienti che hanno avuto una precedente terapia con un inibitore di MEK o un inibitore di BRAF mutato non sono idonei. Poiché sorafenib ha una bassa efficacia come inibitore di BRAF, è consentita una precedente terapia con esso.
• I pazienti devono aver interrotto gli agenti terapeutici citotossici da almeno 4 settimane e l'immunoterapia basata su citochine e anticorpi immunoregolatori almeno 6 settimane prima di entrare nello studio e si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti a tali agenti.
• I pazienti devono aver completato la radioterapia almeno 4 settimane prima
• I pazienti devono avere un performance status ECOG di 0, 1 o 2.

• I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio al basale:

  1. Conta dei globuli bianchi > 3.000/mm3
  2. Conta assoluta dei granulociti > 1.500/mm3
  3. Conta piastrinica > 100.000/mm3
  4. Emoglobina > 9 g/dL
  5. Creatinina sierica < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina sierica (CrCl) > 40 ml/min (CrCl= peso (kg) x (140 anni)*/72 x livello Cr., *femmina x 0,85)
  6. AST e ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche documentate)
  7. Fosfatasi alcalina ≤ 2 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico noto e ≤ 7 x ULN per pazienti con interessamento osseo noto)
  8. INR < 1,5 e aPTT entro 1,1 x ULN. I pazienti in terapia con warfarin non sono ammissibili a causa della necessità di biopsie multiple.
  9. Bilirubina totale < 1,5 x ULN
• I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali durante il periodo di studio o le quattro settimane prima dell'ingresso.
• I pazienti saranno valutati con una TC della testa o una risonanza magnetica entro 4 settimane dall'arruolamento. I pazienti non devono avere evidenza clinica di metastasi cerebrali attive. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono essere stati trattati per più di 4 settimane prima con lesioni del SNC confermate stabili o in regressione all'imaging dal momento dell'ultimo trattamento del SNC. I pazienti non devono presentare sintomi neurologici residui durante l'assunzione di steroidi o una dose stabile di steroidi per le 2 settimane precedenti l'arruolamento. I pazienti possono assumere una dose stabile di farmaci antiepilettici.

• I pazienti che hanno avuto metastasi cerebrali saranno idonei solo se tutte le seguenti condizioni sono vere:

  • il numero totale di metastasi cerebrali mai è ≤ 3
  • tutti sono inferiori o uguali a 2 cm
  • sono stati asportati chirurgicamente o sono stati trattati con gamma-knife o radiochirurgia stereotassica
  • il paziente non ha assunto steroidi o non ha aumentato la dose di steroidi ≤ 14 giorni prima della registrazione.

• I pazienti non devono avere un'altra diagnosi di cancro con poche eccezioni: saranno consentite le seguenti diagnosi:

  1. carcinoma a cellule squamose della pelle senza metastasi note. Si noti che i pazienti con sospetti cuSCC devono essere asportati prima della registrazione allo studio.
  2. carcinoma basocellulare della pelle senza metastasi note
  3. carcinoma in situ della mammella (DCIS o LCIS)
  4. carcinoma in situ della cervice
  5. qualsiasi tumore senza metastasi a distanza che sia stato trattato con successo, senza evidenza di recidiva o metastasi per oltre 3 anni

• I pazienti non devono avere una grave malattia intercorrente tra cui, ma non solo:

  • Infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parentali il giorno 1
  • Storia di sindrome del QT lungo congenita o intervallo QTc medio corretto > 450 msec al basale
  • Malattie cardiovascolari clinicamente significative:

Infarto del miocardio entro 6 mesi Angina instabile Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (vedere Appendice E) Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci ammissibili) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore istituzionale del normale o inferiore al 50%

• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata

• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.

  • I partecipanti non devono essere noti per essere sieropositivi (il test non è richiesto)
  • I partecipanti devono essere negativi all'epatite C <6 mesi prima dello screening
  • I partecipanti non devono avere una storia di malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento di vemurafenib o cobimetinib
  • I pazienti devono essere in grado di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
  • I pazienti non devono assumere i seguenti alimenti/integratori almeno 7 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio: erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima del citocromo P450 CYP34A) o succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima del citocromo P450 CYP34A).
  • I pazienti non devono avere problemi oculari significativi, inclusa la storia o l'evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per distacco di retina neurosensoriale, RVO o degenerazione maculare neovascolare.

I fattori di rischio per RVO sono elencati di seguito. I pazienti devono essere esclusi se presentano le seguenti condizioni:

1. Glaucoma non controllato con pressioni intraoculari > 21 mmHg
2. Colesterolo sierico ≥ Grado 2
3. Ipertrigliceridemia ≥ Grado 2

4. Iperglicemia (a digiuno) ≥ Grado 2

   • I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.