흑색종 환자의 면역에 대한 Vemurafenib + Cobimetinib의 효과

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 흑색종 또는 절제 불가능한 3기이고 분명히 진행성인 흑색종을 가지고 있어야 합니다.
• 흑색종은 FDA 승인 분석에 의해 BRAFV600 돌연변이를 포함하는 것으로 문서화되어야 합니다.
• 나이 > 18세
• ECOG PS 0,1 또는 2
• 참가자는 측정 가능한 흑색종이 있어야 합니다. 측정 가능한 질병은 적어도 한 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 기존 기술로 20mm 이상 또는 나선형 CT 스캔으로 10mm 이상으로 정확하게 측정할 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의됩니다. 피부 또는 피하 병변은 직접 신체 검사 측정으로 ≥ 10mm로 확실하게 측정할 수 있는 경우 측정 가능한 것으로 간주할 수 있습니다.

또한 참가자는 RECIST에서 정의한 대로 측정할 수도 있고 측정하지 않을 수도 있는 별도의 질병이 있어야 하지만 코어 바늘 생검, 절제 생검 및/또는 외과적 절제를 위해 쉽게 접근할 수 있어야 합니다. 이 질환은 생검이 여러 번 수확될 수 있는 하나의 큰 종양 조직 침착물을 포함할 수 있거나, 상이한 날짜에 개별적으로 생검되거나 절제될 수 있는 다수의 침착물을 포함할 수 있습니다. 연구용 생검에 사용할 종양 조직의 제안된 최소 크기 요구 사항은 아래를 참조하십시오.

• 5 cm3 이상의 병변 1개 또는
• 2개 병변 ≥ 각각 3 cm3
• 각각 2cm3 이상의 병변 3개 또는
• ≥ 3개의 피부 병변, 표면적은 각각 약 1 cm^2이고(또는 여러 병변의 총합) 종양의 총 부피는 각 생검 시점에 대해 약 260-325 mm^3 이상입니다. 이러한 피험자는 이러한 표피/진피 종양 병변이 3개 이상 필요합니다. 절제 종양 조직 생검은 각 시점에서 하나 이상의 병변에 대해 수행됩니다. 제거된 전체 조직의 표면적이 약 1 cm^2 이상인 한 표면적이 1 cm^2 미만일 수 있는 하나 이상의 병변을 생검하는 것이 허용됩니다.
• 각 시점에서 약 325mm^3 이상의 조직을 제거하기에 충분한 종양 조직이 있는 것으로 보이는 한 이들의 조합이 허용될 수 있습니다.

병변 부피는 구형 부피 공식(4/3 r3)을 기반으로 계산할 수 있습니다. 구형에 가까운 병변에 대해 허용 가능한 근사치는 3개의 수직 방향으로 직경을 곱하고 2로 나누는 것입니다. [부피 ~ ½(D1xD2xD3); 예: 2 x 2 x 3 cm 병변의 부피는 약 6 cm3입니다. 병변 측정은 시료의 길이 X 너비 X 깊이(높이)를 기준으로 합니다.]

• 베무라페닙 및/또는 코비메티닙이 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향이 알려지지 않았기 때문에 여성은 임신해서는 안 됩니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 치료 완료 후 6개월 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 허용되는 형태와 허용되지 않는 형태의 피임에 대해서는 부록 H를 참조하십시오. 이 연구에 참여하는 동안 여성이 임신한 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 임신 가능성이 있는 모든 여성은 임신을 배제하기 위해 등록 전 2주 이내에 혈액 검사 또는 소변 검사를 받아야 합니다. 가임 여성은 성적 취향 또는 난관 결찰술을 받았는지 여부에 관계없이 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다. 또는 2) 최소 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니어야 합니다(즉, 지난 연속 24개월 동안 월경이 있었던 경우).
• 엄마를 베무라페닙 및/또는 코비메티닙으로 치료한 후 2차적으로 수유하는 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 연구 1일 치료 전에 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 환자는 섹션 9.1에 정의된 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 최소 1cm를 측정하는 피부 병변 또는 림프절은 측정 가능한 것으로 간주됩니다. 측정 가능한 질병 부위의 기본 CT 또는 MRI 스캔은 연구 시작 4주 이내에 수행되어야 합니다.

• 환자는 원격 전이성 질환 또는 진행성 국소 질환에 대해 여러 가지 사전 전신 치료 요법을 받았을 수 있습니다. 보조 또는 전이성 질병 환경에서 다음 사전 요법이 허용됩니다.

  1. 사전 치료 없음
  2. 인터페론-알파, 인터루킨-2, GM-CSF, 이필리무맙, 항-PD1, 암 백신 또는 기타 실험제로 구성된 면역요법.
  3. 다카르바진, 테모졸로마이드, 카르보플라틴 또는 파클리탁셀 단독 또는 조합으로 구성된 세포독성 화학요법.
  4. 템시롤리무스, 베바시주맙 또는 소라페닙을 사용한 표적 치료.
• 이전에 MEK 억제제 또는 돌연변이 BRAF 억제제로 치료를 받은 적이 있는 환자는 부적격입니다. 소라페닙은 BRAF 억제제로서의 효능이 낮기 때문에 소라페닙을 이용한 선행 치료가 허용된다.
• 환자는 연구에 참여하기 최소 4주 전에 세포독성 치료제를 중단하고 사이토카인 및 면역조절 항체 기반 면역요법을 최소 6주 전에 중단해야 하며 이러한 치료제로 인한 부작용에서 회복해야 합니다.
• 환자는 최소 4주 전에 방사선 요법을 완료해야 합니다.
• 환자는 ECOG 수행 상태가 0, 1 또는 2여야 합니다.

• 환자는 다음 기준 실험실 값을 가져야 합니다.

  1. 백혈구 수 > 3,000/mm3
  2. 절대 과립구 수 > 1,500/mm3
  3. 혈소판 수 > 100,000/mm3
  4. 헤모글로빈 > 9g/dL
  5. 혈청 크레아티닌 < 1.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 혈청 크레아티닌 청소율(CrCl) > 40ml/min(CrCl= Wt(kg) x (140세)*/72 x Cr. 수준, *여성 x 0.85)
  6. AST 및 ALT < 3 x ULN(문서화된 간 전이가 있는 환자의 경우 < 5 x ULN)
  7. 알칼리 포스파타제 ≤ 2 x ULN(알려진 간 침범이 있는 환자의 경우 ≤ 5x ULN, 알려진 뼈 침범이 있는 환자의 경우 ≤ 7x ULN)
  8. INR < 1.5 및 1.1 x ULN 이내의 aPTT. 와파린 요법을 받고 있는 환자는 다중 생검에 대한 요구 사항으로 인해 자격이 없습니다.
  9. 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN
• 환자는 연구 기간 또는 등록 전 4주 동안 다른 연구용 제제를 투여받지 않아야 합니다.
• 환자는 등록 4주 이내에 두부 CT 또는 MRI로 평가됩니다. 환자는 활동성 뇌 전이의 임상적 증거가 없어야 합니다. 뇌 전이 병력이 있는 환자는 이전에 4주 이상 치료를 받았고 CNS 병변이 마지막 CNS 치료 시간 이후 영상에서 안정적이거나 퇴보한 것으로 확인되었습니다. 환자는 등록 전 2주 동안 스테로이드를 복용하지 않거나 안정적인 용량의 스테로이드를 복용하는 동안 잔류 신경학적 증상이 없어야 합니다. 환자는 항경련제를 안정적으로 복용할 수 있습니다.

• 뇌 전이가 있는 환자는 다음이 모두 참인 경우에만 자격이 있습니다.

  • 뇌 전이의 총 수는 ≤ 3입니다.
  • 모두 2cm 이하
  • 그들은 수술로 절제되었거나 감마나이프 또는 정위 방사선 수술로 치료를 받았습니다.
  • 환자가 스테로이드를 복용하지 않았거나 등록 전 ≤ 14일 동안 스테로이드 용량을 증가시키지 않았습니다.

• 환자는 몇 가지 예외를 제외하고 다른 암 진단을 받아서는 안 됩니다. 다음 진단이 허용됩니다.

  1. 알려진 전이가 없는 피부의 편평세포암. cuSCC가 의심되는 환자는 연구 등록 전에 절제해야 합니다.
  2. 알려진 전이가 없는 피부의 기저세포암
  3. 유방의 제자리 암종(DCIS 또는 LCIS)
  4. 자궁경부의 제자리 암종
  5. 3년 이상 재발 또는 전이의 증거 없이 성공적으로 치료된 원격 전이가 없는 모든 암

• 환자는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 병발성 질병이 없어야 합니다.

  • 1일차에 부모의 항생제를 필요로 하는 진행 중이거나 활성 감염
  • 선천성 긴 QT 증후군 또는 기준선에서 평균 교정 QTc 간격 > 450msec의 병력
  • 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

6개월 이내의 심근 경색 불안정 협심증 New York Heart Association 등급 II 이상의 울혈성 심부전(부록 E 참조) 약물 치료가 필요한 중증 심부정맥 조절되지 않는 고혈압 ≥ 등급 2(항고혈압제로 조절되는 고혈압 병력이 등급 1 이하인 환자는 적격) 좌심실 박출률(LVEF)이 기관 하한 정상치 이하 또는 50% 이하

• 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절

• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.

  • 참가자는 HIV 양성인 것으로 알려지지 않아야 합니다(검사가 필요하지 않음).
  • 참가자는 스크리닝 전 < 6개월 동안 C형 간염 음성이어야 합니다.
  • 참여자는 흡수 장애 또는 베무라페닙 또는 코비메티닙의 흡수를 방해하는 기타 상태의 병력이 없어야 합니다.
  • 환자는 연구 및 추적 절차를 준수할 수 있어야 합니다.
  • 환자는 연구 치료 시작 최소 7일 전 및 연구 치료 중에 다음과 같은 음식/보충제를 섭취해서는 안 됩니다.
  • 환자는 신경 감각 망막 박리, RVO 또는 신생 혈관성 황반 변성의 위험 요인으로 간주되는 안과 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거를 포함하여 중요한 안구 문제가 없어야 합니다.

RVO의 위험 요소는 다음과 같습니다. 다음 조건이 있는 경우 환자를 제외해야 합니다.

1. 안압이 > 21mmHg인 조절되지 않는 녹내장
2. 혈청 콜레스테롤 ≥ 등급 2
3. 고중성지방혈증 ≥ 2등급

4. 고혈당증(공복) ≥ 2등급

   • 환자는 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력이 있어야 합니다.