Os efeitos de Vemurafenib + Cobimetinib na imunidade em pacientes com melanoma

• Os pacientes devem ter melanoma histológico ou citológico confirmado que é metastático ou que é irressecável estágio III e claramente progressivo.
• O melanoma deve ser documentado para conter uma mutação BRAFV600 por um ensaio aprovado pela FDA
• Idade > 18 anos
• ECOG PS 0,1 ou 2
• Os participantes devem ter melanoma mensurável. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Lesões cutâneas ou subcutâneas podem ser consideradas mensuráveis ​​se puderem ser medidas de forma confiável como ≥ 10 mm por meio de exame físico direto.

Além disso, os participantes também devem ter doenças separadas, que podem ou não ser mensuráveis, conforme definido pelo RECIST, mas devem ser prontamente acessíveis para biópsia com agulha grossa, biópsia excisional e/ou ressecção cirúrgica. Esta doença pode incluir um grande depósito de tecido tumoral do qual as biópsias podem ser colhidas várias vezes ou pode incluir vários depósitos que podem ser biopsiados ou extirpados individualmente, em datas diferentes. Veja abaixo os requisitos de tamanho mínimo sugeridos de tecido tumoral a ser usado para biópsia para pesquisa:

• 1 lesão ≥ 5 cm3 ou
• 2 lesões ≥ 3 cm3 cada
• 3 lesões ≥ 2 cm3 cada OU
• ≥ 3 lesões cutâneas, de modo que a área de superfície seja de aproximadamente 1 cm^2 cada (ou em conjunto para várias lesões) e o volume total do tumor seja de aproximadamente 260-325 mm^3 ou maior para cada ponto de biópsia. Esses indivíduos precisarão de ≥ 3 dessas lesões tumorais epidérmicas/dérmicas; biópsias de tecido tumoral excisional serão realizadas em uma ou mais lesões em cada ponto de tempo. É aceitável a biópsia de mais de uma lesão, que pode ter menos de 1 cm^2 de área de superfície, desde que o tecido total removido tenha uma área de superfície de aproximadamente 1 cm^2 ou mais.
• Uma combinação destes pode ser aceitável, desde que pareça haver tecido tumoral suficiente para remover aproximadamente 325 mm^3 ou mais de tecido em cada ponto de tempo.

O volume da lesão pode ser calculado com base na fórmula do volume de uma esfera (4/3 r3). Uma aproximação aceitável para lesões que se aproximam da forma esférica é multiplicar os diâmetros em três direções perpendiculares e dividir por 2. [Volume ~ ½(D1xD2xD3); ex.: o volume de uma lesão de 2 x 2 x 3 cm é de aproximadamente 6 cm3. As medições da lesão são baseadas no comprimento X largura X profundidade (altura) da amostra.]

• As mulheres não devem estar grávidas devido ao fato de que os efeitos de vemurafenibe e/ou cobimetinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Consulte o Apêndice H para formas de contracepção aceitáveis ​​e inaceitáveis. Se uma mulher engravidar durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 2 semanas antes do registro para descartar a gravidez. Uma mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente de sua orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com vemurafenibe e/ou cobimetinibe, a amamentação deve ser descontinuada antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido na Seção 9.1. Lesões cutâneas ou linfonodos medindo pelo menos 1 cm serão considerados mensuráveis. As varreduras de linha de base de CT ou MRI de locais mensuráveis ​​da doença devem ser realizadas dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.

• Os pacientes podem ter recebido qualquer número de regimes de tratamento sistêmico anteriores para doença metastática distante ou doença regional avançada. A seguinte terapia prévia é permitida no cenário de doença adjuvante ou metastática:

  1. Sem terapia prévia
  2. Imunoterapia consistindo em interferon-alfa, interleucina-2, GM-CSF, ipilimumabe, anti-PD1, vacinas contra o câncer ou outro agente experimental.
  3. Quimioterapia citotóxica consistindo de dacarbazina, temozolomida, carboplatina ou paclitaxel isoladamente ou em combinação.
  4. Terapia direcionada com temsirolimus, bevacizumabe ou sorafenibe.
• Os pacientes que tiveram terapia anterior com um inibidor de MEK ou um inibidor de BRAF mutante não são elegíveis. Como o sorafenibe tem baixa eficácia como inibidor de BRAF, a terapia prévia com ele é permitida.
• Os pacientes devem ter descontinuado agentes de terapia citotóxica pelo menos 4 semanas e imunoterapia baseada em citocinas e anticorpos imunorreguladores pelo menos 6 semanas antes de entrar no estudo e ter se recuperado de eventos adversos devido a esses agentes.
• Os pacientes devem ter concluído a radioterapia pelo menos 4 semanas antes
• Os pacientes devem ter um estado de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.

• Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais basais:

  1. Contagem de glóbulos brancos > 3.000/mm3
  2. Contagem absoluta de granulócitos > 1.500/mm3
  3. Contagem de plaquetas > 100.000/mm3
  4. Hemoglobina > 9 g/dL
  5. Creatinina sérica < 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina sérica (CrCl) > 40ml/min (CrCl= Peso (kg) x (140 anos)*/72 x nível Cr., *feminino x 0,85)
  6. AST e ALT < 3 x LSN (< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas documentadas)
  7. Fosfatase Alcalina ≤ 2 x LSN (≤ 5x LSN para pacientes com envolvimento hepático conhecido e ≤ 7x LSN para pacientes com envolvimento ósseo conhecido)
  8. INR < 1,5 e aPTT dentro de 1,1 x LSN. Pacientes em terapia com varfarina não são elegíveis devido à necessidade de múltiplas biópsias.
  9. Bilirrubina total < 1,5 x LSN
• Os pacientes não devem receber nenhum outro agente experimental durante o período do estudo ou nas quatro semanas anteriores à entrada.
• Os pacientes serão avaliados com uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética dentro de 4 semanas após a inscrição. Os pacientes não devem ter evidência clínica de metástase cerebral ativa. Pacientes com histórico de metástases cerebrais devem tê-las tratado há mais de 4 semanas com as lesões do SNC confirmadas como estáveis ​​ou regredindo em exames de imagem desde o momento do último tratamento do SNC. Os pacientes não devem apresentar sintomas neurológicos residuais enquanto não estiverem tomando esteróides ou tomando uma dose estável de esteróides nas 2 semanas anteriores à inscrição. Os pacientes podem receber uma dose estável de medicamentos anticonvulsivantes.

• Os pacientes que tiveram metástases cerebrais serão elegíveis apenas se todas as condições a seguir forem verdadeiras:

  • o número total de metástases cerebrais nunca é ≤ 3
  • todos são menores ou iguais a 2 cm
  • eles foram ressecados cirurgicamente ou foram tratados com gamma-knife ou radiocirurgia estereotáxica
  • o paciente não tomou nenhum esteróide ou não aumentou a dose de esteróides ≤ 14 dias antes do registro.

• Os pacientes não devem ter outro diagnóstico de câncer com algumas exceções - os seguintes diagnósticos serão permitidos:

  1. câncer de células escamosas da pele sem metástase conhecida. Observe que os pacientes com suspeita de cuSCCs devem excisá-los antes do registro no estudo.
  2. câncer basocelular da pele sem metástase conhecida
  3. carcinoma in situ da mama (CDIS ou CLIS)
  4. carcinoma in situ do colo do útero
  5. qualquer câncer sem metástase à distância que tenha sido tratado com sucesso, sem evidência de recorrência ou metástase por mais de 3 anos

• Os pacientes não devem ter uma doença grave intercorrente, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa que requer antibióticos parentais no dia 1
  • História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QTc médio corrigido > 450 ms no início do estudo
  • Doença cardiovascular clinicamente significativa:

Infarto do miocárdio dentro de 6 meses Angina instável Grau II da New York Heart Association ou insuficiência cardíaca congestiva superior (consulte o Apêndice E) Arritmia cardíaca grave que requer medicação Hipertensão não controlada ≥ Grau 2 (pacientes com histórico de hipertensão controlada com anti-hipertensivos até Grau ≤ 1 são elegível) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior institucional do normal ou abaixo de 50%

• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada

• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

  • Os participantes não devem ser HIV positivos (o teste não é necessário)
  • Os participantes devem ser negativos para Hepatite C < 6 meses antes da triagem
  • Os participantes não devem ter histórico de má absorção ou outra condição que interfira na absorção de vemurafenibe ou cobimetinibe
  • Os pacientes devem ser capazes de cumprir os procedimentos do estudo e do acompanhamento.
  • Os pacientes não devem ingerir os seguintes alimentos/suplementos pelo menos 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo: erva de São João ou hiperforina (potente indutor da enzima citocromo P450 CYP34A) ou suco de toranja (potente inibidor da enzima citocromo P450 CYP34A).
  • Os pacientes não devem ter problemas oculares significativos, incluindo história ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que seja considerado um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, RVO ou degeneração macular neovascular.

Os fatores de risco para RVO estão listados abaixo. Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem as seguintes condições:

1. Glaucoma não controlado com pressões intra-oculares > 21mmHg
2. Colesterol sérico ≥ Grau 2
3. Hipertrigliceridemia ≥ Grau 2

4. Hiperglicemia (jejum) ≥ Grau 2

   • Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.