Effektene av Vemurafenib + Cobimetinib på immunitet hos pasienter med melanom

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet melanom som er metastatisk eller som er uopererbart stadium III og klart progressivt.
• Melanom må dokumenteres å inneholde en BRAFV600-mutasjon av en FDA-godkjent analyse
• Alder > 18 år
• ECOG PS 0,1 eller 2
• Deltakerne må ha målbart melanom. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning. Kutane eller subkutane lesjoner kan betraktes som målbare hvis de kan måles pålitelig som ≥ 10 mm ved direkte fysisk undersøkelsesmåling.

I tillegg må deltakerne også ha separat sykdom, som kan eller ikke kan være målbar som definert av RECIST, men må være lett tilgjengelig for kjernenålbiopsi, eksisjonsbiopsi og/eller kirurgisk reseksjon. Denne sykdommen kan inkludere en stor tumorvevsavsetning som biopsier kan høstes fra flere ganger eller kan inkludere flere avleiringer som kan biopsieres, eller fjernes individuelt, på forskjellige datoer. Vennligst se nedenfor for foreslåtte minimumsstørrelser for tumorvev som skal brukes til biopsi for forskning:

• 1 lesjon ≥ 5 cm3 eller
• 2 lesjoner ≥ 3 cm3 hver
• 3 lesjoner ≥ 2 cm3 hver ELLER
• ≥ 3 hudlesjoner, slik at overflatearealet er ca. 1 cm^2 hver (eller samlet for flere lesjoner) og det totale volumet av tumor er ca. 260-325 mm^3 eller mer for hvert biopsitidspunkt. Disse forsøkspersonene vil trenge ≥ 3 slike epidermale/dermale tumorlesjoner; eksisjonelle tumorvevsbiopsier vil bli utført på en eller flere lesjoner på hvert tidspunkt. Det er akseptabelt å biopsi mer enn én lesjon, som kan være mindre enn 1 cm^2 i overflateareal, så lenge det totale vevet som fjernes har et overflateareal på omtrent 1 cm^2 eller større.
• En kombinasjon av disse kan være akseptabel, så lenge det ser ut til å være nok tumorvev til å fjerne omtrent 325 mm^3 eller mer av vev på hvert tidspunkt.

Lesjonsvolum kan beregnes basert på formelen for volum av en kule (4/3 r3). En akseptabel tilnærming for lesjoner som nærmer seg sfærisk form er å multiplisere diametrene i tre perpendikulære retninger og dele med 2. [Volum ~ ½(D1xD2xD3); f.eks.: volumet av en 2 x 2 x 3 cm lesjon er omtrent 6 cm3. Lesjonsmålinger er basert på lengde X bredde X dybde (høyde) av prøven.]

• Kvinner må ikke være gravide på grunn av det faktum at effekten av vemurafenib og/eller cobimetinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 6 måneder etter fullført studiebehandling. Se vedlegg H for akseptable og uakseptable former for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Alle kvinner i fertil alder må ha en blodprøve eller urinstudie innen 2 uker før registrering for å utelukke graviditet. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 24 påfølgende månedene).
• Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med vemurafenib og/eller cobimetinib, må amming avbrytes før behandlingsdag 1 av studien.
• Pasienter må ha målbar sykdom som definert i avsnitt 9.1. Kutane lesjoner eller lymfeknuter som måler minst 1 cm vil anses som målbare. Baseline CT- eller MR-skanning av målbare sykdomssteder må utføres innen 4 uker etter studiestart.

• Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere systemiske behandlingsregimer for fjernmetastatisk sykdom eller avansert regional sykdom. Følgende tidligere behandling er tillatt enten ved adjuvant eller metastatisk sykdom:

  1. Ingen tidligere terapi
  2. Immunterapi bestående av interferon-alfa, interleukin-2, GM-CSF, ipilimumab, anti-PD1, kreftvaksiner eller andre eksperimentelle midler.
  3. Cytotoksisk kjemoterapi bestående av dakarbazin, temozolomid, karboplatin eller paklitaksel alene eller i kombinasjon.
  4. Målrettet behandling med temsirolimus, bevacizumab eller sorafenib.
• Pasienter som har hatt tidligere behandling med en MEK-hemmer eller en hemmer av mutant BRAF er ikke kvalifisert. Fordi sorafenib har lav effekt som BRAF-hemmer, er tidligere behandling med det tillatt.
• Pasienter må ha seponert cellegiftbehandling i minst 4 uker og cytokin- og immunregulerende antistoffbasert immunterapi minst 6 uker før de går inn i studien og ha kommet seg etter bivirkninger på grunn av disse midlene.
• Pasienter må ha fullført strålebehandling minst 4 uker tidligere
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.

• Pasienter må ha følgende baseline laboratorieverdier:

  1. Hvitt blodtall > 3000/mm3
  2. Absolutt antall granulocytter > 1500/mm3
  3. Blodplateantall > 100 000/mm3
  4. Hemoglobin > 9 g/dL
  5. Serumkreatinin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller serumkreatininclearance (CrCl) > 40ml/min (CrCl= Wt (kg) x (140-alder)*/72 x Cr.-nivå, *hunn x 0,85)
  6. ASAT og ALAT < 3 x ULN (< 5 x ULN for pasienter med dokumenterte levermetastaser)
  7. Alkalisk fosfatase ≤ 2 x ULN (≤ 5x ULN for pasienter med kjent leverpåvirkning og ≤ 7x ULN for pasienter med kjent beininvolvering)
  8. INR < 1,5 og aPTT innenfor 1,1 x ULN. Pasienter på warfarinbehandling er ikke kvalifisert på grunn av kravet om flere biopsier.
  9. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN
• Pasienter må ikke motta andre undersøkelsesmidler i løpet av studieperioden eller de fire ukene før innreise.
• Pasienter vil bli evaluert med en hode-CT eller MR innen 4 uker etter registrering. Pasienter må ikke ha klinisk bevis på aktiv hjernemetastase. Pasienter med en historie med hjernemetastaser må ha fått dem behandlet mer enn 4 uker tidligere med CNS-lesjonene bekreftet å være stabile eller regresserende på bildediagnostikk siden siste CNS-behandling. Pasienter må ikke ha noen gjenværende nevrologiske symptomer mens de enten ikke tar steroider eller en stabil dose steroider i de 2 ukene før registrering. Pasienter har lov til å være på en stabil dose anti-anfallsmedisiner.

• Pasienter som har hatt hjernemetastaser vil bare være kvalifisert hvis alt av følgende er sant:

  • det totale antallet hjernemetastaser noensinne er ≤ 3
  • alle er mindre enn eller lik 2 cm
  • de har blitt resekert kirurgisk eller har blitt behandlet med gammakniv eller stereotaktisk radiokirurgi
  • pasienten har ikke tatt noen steroider eller har ikke økt dosen av steroider ≤ 14 dager før registrering.

• Pasienter må ikke ha en annen kreftdiagnose med noen få unntak - følgende diagnoser vil være tillatt:

  1. plateepitelkreft i huden uten kjent metastaser. Merk at pasienter med mistenkt cuSCC bør få dem fjernet før studieregistrering.
  2. basalcellekreft i huden uten kjent metastaser
  3. karsinom in situ i brystet (DCIS eller LCIS)
  4. karsinom in situ av livmorhalsen
  5. enhver kreft uten fjernmetastaser som har blitt behandlet vellykket, uten tegn på tilbakefall eller metastase i over 3 år

• Pasienter må ikke ha en alvorlig sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon som krever foreldrenes antibiotika på dag 1
  • Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller gjennomsnittlig korrigert QTc-intervall > 450 msek ved baseline
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom:

Hjerteinfarkt innen 6 måneder Ustabil angina New York Heart Association grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (se vedlegg E) Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering Ukontrollert hypertensjon ≥ Grad 2 (pasienter med en historie med hypertensjon kontrollert med antihypertensiva til ≤ grad 1 er kvalifisert) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense eller under 50 %

• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd

• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

  • Deltakere må ikke være kjent for å være HIV-positive (testing er ikke nødvendig)
  • Deltakerne må være hepatitt C negative < 6 måneder før screening
  • Deltakerne må ikke ha en historie med malabsorpsjon eller andre tilstander som kan forstyrre absorpsjonen av vemurafenib eller cobimetinib
  • Pasienter må kunne overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
  • Pasienter må ikke ha følgende matvarer/kosttilskudd minst 7 dager før oppstart av og under studiebehandling: Johannesurt eller hyperforin (potent cytokrom P450 CYP34A enzyminduktor) eller grapefruktjuice (potent cytokrom P450 CYP34A enzymhemmer).
  • Pasienter må ikke ha betydelige okulære problemer, inkludert historie med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, RVO eller neovaskulær makuladegenerasjon.

Risikofaktorene for RVO er listet opp nedenfor. Pasienter bør ekskluderes hvis de har følgende tilstander:

1. Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk > 21 mmHg
2. Serumkolesterol ≥ Grad 2
3. Hypertriglyseridemi ≥ grad 2

4. Hyperglykemi (fastende) ≥ grad 2

   • Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.