Los efectos de vemurafenib + cobimetinib sobre la inmunidad en pacientes con melanoma

• Los pacientes deben tener un melanoma confirmado histológica o citológicamente que sea metastásico o que esté en estadio III irresecable y claramente progresivo.
• Se debe documentar que el melanoma contiene una mutación BRAFV600 mediante un ensayo aprobado por la FDA
• Edad > 18 años
• ECOG PS 0, 1 o 2
• Los participantes deben tener un melanoma mensurable. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral. Las lesiones cutáneas o subcutáneas se pueden considerar medibles si pueden medirse de forma fiable como ≥ 10 mm mediante la medición directa del examen físico.

Además, los participantes también deben tener una enfermedad separada, que puede o no ser medible según la definición de RECIST, pero debe ser de fácil acceso para la biopsia con aguja gruesa, la biopsia por escisión y/o la resección quirúrgica. Esta enfermedad puede incluir un gran depósito de tejido tumoral del que se pueden obtener biopsias varias veces o puede incluir múltiples depósitos de los que se puede hacer una biopsia o extirpar individualmente, en diferentes fechas. Consulte a continuación los requisitos de tamaño mínimo sugeridos del tejido tumoral que se utilizará para la biopsia con fines de investigación:

• 1 lesión ≥ 5 cm3 o
• 2 lesiones ≥ 3 cm3 cada una
• 3 lesiones ≥ 2 cm3 cada una O
• ≥ 3 lesiones cutáneas, de modo que el área de superficie sea de aproximadamente 1 cm^2 cada una (o en conjunto para varias lesiones) y el volumen total del tumor sea de aproximadamente 260-325 mm^3 o más para cada punto de tiempo de biopsia. Estos sujetos necesitarán ≥ 3 de tales lesiones tumorales epidérmicas/dérmicas; se realizarán biopsias de tejido tumoral por escisión en una o más lesiones en cada punto de tiempo. Es aceptable realizar una biopsia de más de una lesión, que puede tener menos de 1 cm^2 de superficie, siempre que el tejido total extirpado tenga una superficie de aproximadamente 1 cm^2 o más.
• Una combinación de estos puede ser aceptable, siempre que parezca haber suficiente tejido tumoral para eliminar aproximadamente 325 mm^3 o más de tejido en cada momento.

El volumen de la lesión se puede calcular con base en la fórmula del volumen de una esfera (4/3 r3). Una aproximación aceptable para las lesiones que se aproximan a la forma esférica es multiplicar los diámetros en tres direcciones perpendiculares y dividirlos por 2. [Volumen ~ ½(D1xD2xD3); ej.: el volumen de una lesión de 2 x 2 x 3 cm es de aproximadamente 6 cm3. Las medidas de las lesiones se basan en la longitud X el ancho X la profundidad (altura) de la muestra.]

• Las mujeres no deben estar embarazadas debido a que se desconocen los efectos de vemurafenib y/o cobimetinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. Consulte el Apéndice H para conocer las formas aceptables e inaceptables de anticoncepción. Si una mujer queda embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Todas las mujeres en edad fértil deben realizarse un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de las 2 semanas anteriores al registro para descartar el embarazo. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con vemurafenib y/o cobimetinib, se debe interrumpir la lactancia antes del día 1 del tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible como se define en la Sección 9.1. Se considerarán medibles las lesiones cutáneas o ganglionares que midan al menos 1 cm. Las tomografías computarizadas o resonancias magnéticas de referencia de los sitios de enfermedad medibles deben realizarse dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.

• Los pacientes pueden haber recibido cualquier número de regímenes de tratamiento sistémico previos para enfermedad metastásica a distancia o enfermedad regional avanzada. Se permite la siguiente terapia previa en el entorno de enfermedad adyuvante o metastásica:

  1. Sin terapia previa
  2. Inmunoterapia que consiste en interferón-alfa, interleucina-2, GM-CSF, ipilimumab, anti-PD1, vacunas contra el cáncer u otro agente experimental.
  3. Quimioterapia citotóxica que consiste en dacarbazina, temozolomida, carboplatino o paclitaxel solos o en combinación.
  4. Terapia dirigida con temsirolimus, bevacizumab o sorafenib.
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de MEK o un inhibidor de BRAF mutante no son elegibles. Debido a que sorafenib tiene baja eficacia como inhibidor de BRAF, se permite la terapia previa con él.
• Los pacientes deben haber interrumpido los agentes de terapia citotóxica al menos 4 semanas y la inmunoterapia basada en citoquinas y anticuerpos inmunorreguladores al menos 6 semanas antes de ingresar al estudio y haberse recuperado de los eventos adversos debidos a esos agentes.
• Los pacientes deben completar la radioterapia al menos 4 semanas antes.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

• Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio basales:

  1. Recuento de glóbulos blancos > 3.000/mm3
  2. Recuento absoluto de granulocitos > 1500/mm3
  3. Recuento de plaquetas > 100.000/mm3
  4. Hemoglobina > 9 g/dL
  5. Creatinina sérica < 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina sérica (CrCl) > 40 ml/min (CrCl= peso (kg) x (140 años)*/72 x nivel Cr., *mujer x 0,85)
  6. AST y ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepática documentada)
  7. Fosfatasa alcalina ≤ 2 x ULN (≤ 5x ULN para pacientes con compromiso hepático conocido y ≤ 7x ULN para pacientes con compromiso óseo conocido)
  8. INR < 1,5 y aPTT dentro de 1,1 x LSN. Los pacientes en terapia con warfarina no son elegibles debido al requisito de múltiples biopsias.
  9. Bilirrubina total < 1,5 x LSN
• Los pacientes no deben recibir ningún otro agente en investigación durante el período de estudio o las cuatro semanas anteriores al ingreso.
• Los pacientes serán evaluados con una tomografía computarizada o una resonancia magnética de la cabeza dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción. Los pacientes no deben tener evidencia clínica de metástasis cerebral activa. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben haber recibido tratamiento durante más de 4 semanas con lesiones del SNC confirmadas como estables o en regresión en las imágenes desde el momento del último tratamiento del SNC. Los pacientes no deben tener síntomas neurológicos residuales mientras no tomen esteroides o tomen una dosis estable de esteroides durante las 2 semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes pueden recibir una dosis estable de medicamentos anticonvulsivos.

• Los pacientes que han tenido metástasis cerebrales serán elegibles solo si se cumple todo lo siguiente:

  • el número total de metástasis cerebrales alguna vez es ≤ 3
  • todos son menores o iguales a 2 cm
  • han sido resecados quirúrgicamente o han sido tratados con bisturí gamma o radiocirugía estereotáctica
  • el paciente no ha tomado esteroides o no ha aumentado la dosis de esteroides ≤ 14 días antes del registro.

• Los pacientes no deben tener otro diagnóstico de cáncer con algunas excepciones: se permitirán los siguientes diagnósticos:

  1. cáncer de piel de células escamosas sin metástasis conocida. Tenga en cuenta que los pacientes con sospecha de cuSCC deben extirparse antes del registro en el estudio.
  2. cáncer de células basales de la piel sin metástasis conocida
  3. carcinoma in situ de la mama (DCIS o CLIS)
  4. carcinoma in situ del cuello uterino
  5. cualquier cáncer sin metástasis a distancia que haya sido tratado con éxito, sin evidencia de recurrencia o metástasis durante más de 3 años

• Los pacientes no deben tener una enfermedad intercurrente grave que incluya, entre otras:

  • Infección en curso o activa que requiere antibióticos de los padres el día 1
  • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o intervalo QTc medio corregido > 450 ms al inicio
  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa:

Infarto de miocardio dentro de los 6 meses Angina inestable Grado II de la New York Heart Association o mayor Insuficiencia cardíaca congestiva (consulte el Apéndice E) Arritmia cardíaca grave que requiere medicación Hipertensión no controlada ≥ Grado 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensivos a ≤ Grado 1 son elegibles) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional o por debajo del 50 %

• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada

• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  • No se debe saber que los participantes son VIH positivos (no se requiere la prueba)
  • Los participantes deben ser negativos para la hepatitis C < 6 meses antes de la selección
  • Los participantes no deben tener antecedentes de malabsorción u otra afección que pueda interferir con la absorción de vemurafenib o cobimetinib.
  • Los pacientes deben ser capaces de cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
  • Los pacientes no deben consumir los siguientes alimentos/suplementos al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el mismo: hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de la enzima citocromo P450 CYP34A) o jugo de pomelo (potente inhibidor de la enzima citocromo P450 CYP34A).
  • Los pacientes no deben tener problemas oculares significativos, incluidos antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, OVR o degeneración macular neovascular.

Los factores de riesgo de OVR se enumeran a continuación. Los pacientes deben ser excluidos si tienen las siguientes condiciones:

1. Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mmHg
2. Colesterol sérico ≥ Grado 2
3. Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2

4. Hiperglucemia (en ayunas) ≥ Grado 2

   • Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.