De effecten van Vemurafenib + Cobimetinib op de immuniteit bij patiënten met melanoom

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd melanoom hebben dat gemetastaseerd of inoperabel stadium III is en duidelijk progressief.
• Melanoom moet worden gedocumenteerd om een ​​BRAFV600-mutatie te bevatten door een door de FDA goedgekeurde test
• Leeftijd > 18 jaar
• ECOG PS 0,1 of 2
• Deelnemers moeten een meetbaar melanoom hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan. Cutane of subcutane laesies kunnen als meetbaar worden beschouwd als ze betrouwbaar kunnen worden gemeten als ≥ 10 mm door directe fysieke onderzoeksmeting.

Bovendien moeten deelnemers ook een afzonderlijke ziekte hebben, die al dan niet meetbaar is zoals gedefinieerd door RECIST, maar die gemakkelijk toegankelijk moet zijn voor kernnaaldbiopsie, excisiebiopsie en/of chirurgische resectie. Deze ziekte kan één grote tumorweefselafzetting omvatten waaruit biopsies meerdere keren kunnen worden geoogst of kan meerdere afzettingen omvatten die op verschillende data kunnen worden gebiopteerd of afzonderlijk kunnen worden weggesneden. Zie hieronder voor de voorgestelde minimumafmetingen van tumorweefsel dat moet worden gebruikt voor biopsie voor onderzoek:

• 1 laesie ≥ 5 cm3 of
• 2 laesies ≥ 3 cm3 elk
• 3 laesies ≥ 2 cm3 elk OF
• ≥ 3 huidlaesies, zodat het oppervlak elk ongeveer 1 cm^2 is (of in totaal voor meerdere laesies) en het totale tumorvolume ongeveer 260-325 mm^3 of groter is voor elk biopsietijdstip. Deze proefpersonen hebben ≥ 3 van dergelijke epidermale/dermale tumorlaesies nodig; excisiebiopten van tumorweefsel zullen op elk tijdstip worden uitgevoerd op een of meer laesies. Het is acceptabel om meer dan één laesie te biopten, die een oppervlak van minder dan 1 cm^2 mag hebben, zolang het totale verwijderde weefsel een oppervlak heeft van ongeveer 1 cm^2 of groter.
• Een combinatie hiervan kan acceptabel zijn, zolang er voldoende tumorweefsel lijkt te zijn om op elk tijdstip ongeveer 325 mm^3 of meer weefsel te verwijderen.

Het laesievolume kan worden berekend op basis van de formule voor het volume van een bol (4/3 r3). Een acceptabele benadering voor laesies die bijna bolvormig zijn, is om de diameters in drie loodrechte richtingen te vermenigvuldigen en door 2 te delen. [Volume ~ ½(D1xD2xD3); bijv.: het volume van een laesie van 2 x 2 x 3 cm is ongeveer 6 cm3. Laesiemetingen zijn gebaseerd op lengte x breedte x diepte (hoogte) van het monster.]

• Vrouwen mogen niet zwanger zijn omdat de effecten van vemurafenib en/of cobimetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Zie Bijlage H voor aanvaardbare en onaanvaardbare vormen van anticonceptie. Mocht een vrouw tijdens deelname aan deze studie zwanger worden, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de registratie een bloedtest of urineonderzoek ondergaan om zwangerschap uit te sluiten. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of het feit of ze een afbinding van de eileiders heeft ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde).
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met vemurafenib en/of cobimetinib, moet de borstvoeding worden gestaakt vóór behandelingsdag 1 van het onderzoek.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd in rubriek 9.1. Huidlaesies of lymfeklieren van minimaal 1 cm worden als meetbaar beschouwd. Baseline CT- of MRI-scans van meetbare ziekteplaatsen moeten binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek worden uitgevoerd.

• Patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere systemische behandelingsregimes hebben gekregen voor metastatische ziekte op afstand of gevorderde regionale ziekte. De volgende eerdere therapie is toegestaan ​​in de adjuvante of gemetastaseerde ziektesetting:

  1. Geen voorafgaande therapie
  2. Immunotherapie bestaande uit interferon-alfa, interleukine-2, GM-CSF, ipilimumab, anti-PD1, kankervaccins of een ander experimenteel middel.
  3. Cytotoxische chemotherapie bestaande uit dacarbazine, temozolomide, carboplatine of paclitaxel alleen of in combinatie.
  4. Gerichte therapie met temsirolimus, bevacizumab of sorafenib.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een MEK-remmer of een remmer van mutant BRAF komen niet in aanmerking. Omdat sorafenib weinig werkzaam is als BRAF-remmer, is eerdere therapie ermee toegestaan.
• Patiënten moeten de behandeling met cytotoxische middelen ten minste 4 weken en op cytokine en immunoregulerende antilichamen gebaseerde immunotherapie ten minste 6 weken vóór deelname aan het onderzoek hebben gestaakt en hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van die middelen.
• Patiënten moeten minimaal 4 weken eerder bestraald zijn
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben.

• Patiënten moeten de volgende baseline laboratoriumwaarden hebben:

  1. Aantal witte bloedcellen > 3.000/mm3
  2. Absoluut aantal granulocyten > 1.500/mm3
  3. Aantal bloedplaatjes > 100.000/mm3
  4. Hemoglobine > 9 g/dL
  5. Serumcreatinine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of serumcreatinineklaring (CrCl) > 40 ml/min (CrCl= Wt (kg) x (140-leeftijd)*/72 x Cr.-niveau, *vrouw x 0,85)
  6. ASAT en ALAT < 3 x ULN (< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen)
  7. Alkalische fosfatase ≤ 2 x ULN (≤ 5x ULN voor patiënten met bekende leverbetrokkenheid en ≤ 7x ULN voor patiënten met bekende botbetrokkenheid)
  8. INR < 1,5 en aPTT binnen 1,1 x ULN. Patiënten die met warfarine worden behandeld, komen niet in aanmerking vanwege de vereiste van meerdere biopsieën.
  9. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN
• Patiënten mogen tijdens de studieperiode of de vier weken voorafgaand aan opname geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen.
• Patiënten worden binnen 4 weken na inschrijving geëvalueerd met een CT- of MRI-scan van het hoofd. Patiënten mogen geen klinisch bewijs hebben van actieve hersenmetastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten meer dan 4 weken eerder zijn behandeld, waarbij de CZS-laesies sinds de laatste CZS-behandeling bevestigd zijn als stabiel of achteruitgaand op beeldvorming. Patiënten mogen geen resterende neurologische symptomen hebben terwijl ze ofwel geen steroïden of een stabiele dosis steroïden gebruiken gedurende de 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Patiënten mogen een stabiele dosis anti-epileptica krijgen.

• Patiënten die hersenmetastasen hebben gehad, komen alleen in aanmerking als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • het totaal aantal hersenmetastasen ooit is ≤ 3
  • ze zijn allemaal kleiner dan of gelijk aan 2 cm
  • ze zijn operatief verwijderd of zijn behandeld met gamma-mes of stereotactische radiochirurgie
  • de patiënt heeft geen steroïden ingenomen of heeft de dosis steroïden ≤ 14 dagen voorafgaand aan de registratie niet verhoogd.

• Patiënten mogen geen nieuwe kankerdiagnose hebben, op enkele uitzonderingen na - de volgende diagnoses zijn toegestaan:

  1. plaveiselcelkanker van de huid zonder bekende metastase. Let op, patiënten met vermoedelijke cuSCC's moeten ze laten uitsnijden voorafgaand aan de studieregistratie.
  2. basaalcelkanker van de huid zonder bekende metastase
  3. carcinoom in situ van de borst (DCIS of LCIS)
  4. carcinoom in situ van de baarmoederhals
  5. elke kanker zonder metastase op afstand die met succes is behandeld, zonder bewijs van recidief of metastase gedurende meer dan 3 jaar

• Patiënten mogen geen ernstige bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie waarvoor ouderlijke antibiotica nodig zijn op dag 1
  • Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gemiddeld gecorrigeerd QTc-interval > 450 msec bij baseline
  • Klinisch significante hart- en vaatziekten:

Myocardinfarct binnen 6 maanden Instabiele angina New York Heart Association graad II of hoger congestief hartfalen (zie Bijlage E) Ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is Ongecontroleerde hypertensie ≥ Graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die onder controle is gebracht met antihypertensiva tot ≤ Graad 1 zijn in aanmerking komend) Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal of onder de 50%

• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk

• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

  • Van deelnemers mag niet bekend zijn dat ze hiv-positief zijn (testen is niet vereist)
  • Deelnemers moeten < 6 maanden voorafgaand aan de screening Hepatitis C-negatief zijn
  • Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van vemurafenib of cobimetinib zou verstoren
  • Patiënten moeten zich kunnen houden aan de studie- en vervolgprocedures.
  • Patiënten mogen de volgende voedingsmiddelen/supplementen ten minste 7 dagen vóór aanvang van en tijdens de studiebehandeling niet gebruiken: sint-janskruid of hyperforine (krachtige cytochroom P450 CYP34A-enzyminductor) of pompelmoessap (krachtige cytochroom P450 CYP34A-enzymremmer).
  • Patiënten mogen geen significante oculaire problemen hebben, waaronder een voorgeschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, RVO of neovasculaire maculaire degeneratie.

Hieronder staan ​​de risicofactoren voor RVO vermeld. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze de volgende aandoeningen hebben:

1. Ongecontroleerd glaucoom met intra-oculaire druk > 21 mmHg
2. Serumcholesterol ≥ Graad 2
3. Hypertriglyceridemie ≥ Graad 2

4. Hyperglykemie (nuchter) ≥ Graad 2

   • Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.