メラノーマ患者の免疫に対するベムラフェニブ + コビメチニブの効果

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された、転移性または切除不能なステージ III で明らかに進行性の黒色腫を持っている必要があります。
• -メラノーマは、FDA承認のアッセイによってBRAFV600変異を含むことが文書化されている必要があります
• 年齢 > 18 歳
• ECOG PS 0、1、または 2
• -参加者は、測定可能な黒色腫を持っている必要があります。 測定可能な疾患は、従来の技術で 20 mm 以上、またはスパイラル CT スキャンで 10 mm 以上として、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長直径) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 皮膚または皮下の病変は、直接の身体検査測定によって 10 mm 以上と確実に測定できる場合、測定可能と見なすことができます。

さらに、参加者は別の疾患を持っている必要があり、RECIST で定義されているように測定できる場合とできない場合がありますが、コア針生検、切除生検、および/または外科的切除のために容易にアクセスできる必要があります。 この疾患には、生検を複数回採取できる大きな腫瘍組織沈着物が 1 つ含まれる場合もあれば、異なる日に個別に生検または切除できる複数の沈着物が含まれる場合もあります。 研究用の生検に使用される腫瘍組織の推奨最小サイズ要件については、以下を参照してください。

• 5cm3以上の病変が1つまたは
• 2つの病変がそれぞれ3cm3以上
• 2cm3以上の病変が3つまたは
• 皮膚病変が 3 つ以上あり、その表面積はそれぞれ約 1 cm^2 (または複数の病変の場合は合計) であり、腫瘍の総体積は各生検時点で約 260-325 mm^3 以上です。 これらの被験者には、そのような表皮/真皮腫瘍病変が 3 つ以上必要です。切除腫瘍組織生検は、各時点で1つまたは複数の病変に対して行われます。 切除された全組織の表面積が約 1 cm^2 以上である限り、表面積が 1 cm^2 未満の複数の病変を生検することは許容されます。
• 各時点で約 325 mm^3 以上の組織を除去するのに十分な腫瘍組織があると思われる限り、これらの組み合わせが許容される場合があります。

病変の体積は、球の体積の式 (4/3 r3) に基づいて計算できます。 球形に近い病変の許容可能な近似値は、3 つの垂直方向の直径を掛けて 2 で割ることです。例: 2 x 2 x 3 cm の病変の体積は約 6 cm3 です。 病変の測定値は、サンプルの長さ X 幅 X 深さ (高さ) に基づいています。]

• 発育中のヒト胎児に対するベムラフェニブおよび/またはコビメチニブの影響は不明であるため、女性は妊娠していてはなりません。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究治療終了後6か月間、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 許容できる避妊法と許容できない避妊法については、付録 H を参照してください。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合は、すぐに主治医に知らせてください。
• 妊娠の可能性があるすべての女性は、妊娠を除外するために、登録前の 2 週間以内に血液検査または尿検査を受ける必要があります。 妊娠可能な女性とは、性的指向や卵管結紮を受けているかどうかに関係なく、次の基準を満たすすべての女性です。1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または 2) 少なくとも連続 24 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 24 か月連続で月経があった)。
• ベムラフェニブおよび/またはコビメチニブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象の未知の潜在的なリスクがあるため、研究の1日目の治療前に母乳育児を中止する必要があります。
• セクション9.1で定義されているように、患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。 少なくとも 1 cm の皮膚病変またはリンパ節は測定可能と見なされます。 測定可能な疾患部位のベースライン CT または MRI スキャンは、研究登録から 4 週間以内に実施する必要があります。

• 患者は、遠隔転移性疾患または進行した局所疾患に対して、以前に任意の数の全身治療レジメンを受けている可能性があります。 以下の前治療は、アジュバントまたは転移性疾患の設定のいずれかで許可されています。

  1. 前治療なし
  2. インターフェロン-アルファ、インターロイキン-2、GM-CSF、イピリムマブ、抗 PD1、がんワクチン、またはその他の実験的薬剤からなる免疫療法。
  3. ダカルバジン、テモゾロミド、カルボプラチン、またはパクリタキセルの単独または組み合わせからなる細胞毒性化学療法。
  4. テムシロリムス、ベバシズマブ、またはソラフェニブによる標的療法。
• MEK 阻害剤または変異型 BRAF 阻害剤による治療歴のある患者は不適格です。 ソラフェニブはBRAF阻害剤としての有効性が低いため、ソラフェニブによる前治療は許可されています。
• 患者は、細胞傷害性治療薬を少なくとも4週間中止し、サイトカインおよび免疫調節抗体ベースの免疫療法を研究に入る少なくとも6週間前に中止し、それらの薬剤による有害事象から回復している必要があります。
• -患者は少なくとも4週間前に放射線療法を完了している必要があります
• -患者のECOGパフォーマンスステータスは0、1、または2である必要があります。

• 患者は、次のベースライン検査値を持っている必要があります。

  1. 白血球数 > 3,000/mm3
  2. 絶対顆粒球数 > 1,500/mm3
  3. 血小板数 > 100,000/mm3
  4. ヘモグロビン > 9 g/dL
  5. 血清クレアチニン < 1.5 x 正常上限 (ULN) または血清クレアチニンクリアランス (CrCl) > 40ml/分 (CrCl= 体重 (kg) x (140 歳)*/72 x Cr.レベル、*女性 x 0.85)
  6. ASTおよびALT < 3 x ULN (文書化された肝転移を有する患者では< 5 x ULN)
  7. -アルカリホスファターゼ≤2 x ULN（既知の肝臓病変がある患者では≤5x ULN、既知の骨病変がある患者では≤7x ULN）
  8. INR < 1.5 および aPTT が 1.1 x ULN 以内。 複数の生検が必要なため、ワルファリン療法を受けている患者は対象外です。
  9. 総ビリルビン < 1.5 x ULN
• 患者は、試験期間中または登録前の4週間、他の治験薬を受けてはなりません。
• 患者は、登録から4週間以内に頭部CTまたはMRIで評価されます。 患者は、活動性脳転移の臨床的証拠があってはなりません。 脳転移の既往歴のある患者は、CNS 病変が 4 週間以上前に治療を受けており、最後の CNS 治療時から画像検査で安定または退行していることが確認されている必要があります。 -患者は、登録前の2週間、ステロイドを服用していないか、安定した用量のステロイドを服用している間、神経学的症状が残っていてはなりません。 患者は安定した用量の抗てんかん薬を服用することが許可されています。

• 脳転移があった患者は、以下のすべてに該当する場合にのみ適格となります。

  • これまでの脳転移の総数は ≤ 3 です
  • すべて2cm以下
  • それらは外科的に切除されているか、ガンマナイフまたは定位放射線手術で治療されています
  • -患者はステロイドを服用していないか、登録の14日以内にステロイドの用量を増やしていません。

• 患者は、いくつかの例外を除いて、別のがんの診断を受けてはなりません。以下の診断は許可されます。

  1. 既知の転移のない皮膚の扁平上皮がん。 cuSCCが疑われる患者は、試験登録前に切除する必要があることに注意してください。
  2. 既知の転移のない皮膚の基底細胞がん
  3. 乳房の上皮内癌（DCISまたはLCIS）
  4. 子宮頸部上皮内癌
  5. 3年以上再発または転移の証拠がなく、治療が成功した遠隔転移のない癌

• 患者は、以下を含むがこれらに限定されない深刻な併発疾患を持ってはなりません:

  • -1日目に親の抗生物質を必要とする進行中または活動性の感染症
  • -先天性QT延長症候群の病歴または平均補正QTc間隔> ベースラインで450ミリ秒
  • 臨床的に重要な心血管疾患:

6 か月以内の心筋梗塞 不安定狭心症 ニューヨーク心臓協会グレード II 以上のうっ血性心不全 (付録 E を参照)適格) 左心室駆出率 (LVEF) が制度上の正常下限または 50% 未満

• 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折

• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。

  • 参加者はHIV陽性であることがわかっていてはなりません（検査は必要ありません）
  • -参加者はC型肝炎陰性でなければなりません スクリーニングの6か月前
  • -参加者は、ベムラフェニブまたはコビメチニブの吸収を妨げる吸収不良またはその他の状態の病歴を持ってはなりません
  • 患者は、研究およびフォローアップ手順を順守できなければなりません。
  • 患者は、試験治療開始の少なくとも 7 日前および治療中は、以下の食品/サプリメントを摂取してはなりません: セントジョーンズワートまたはハイパーフォリン (強力なシトクロム P450 CYP34A 酵素誘導物質) またはグレープフルーツ ジュース (強力なシトクロム P450 CYP34A 酵素阻害剤)。
  • 患者は、神経感覚網膜剥離、RVO、または血管新生黄斑変性症の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理の病歴または証拠を含む、重大な眼の問題を抱えてはなりません。

RVO の危険因子を以下に示します。 以下の条件に当てはまる患者は除外する必要があります。

1. -眼圧> 21mmHgの制御されていない緑内障
2. 血清コレステロール≧グレード2
3. 高トリグリセリド血症≧グレード2

4. 高血糖（空腹時）≧グレード2

   • 患者は、書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力と、署名する意思がなければなりません。