Wpływ wemurafenibu + kobimetynibu na odporność u pacjentów z czerniakiem

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka z przerzutami lub nieoperacyjnego stadium III i wyraźnie postępującego.
• Należy udokumentować, że czerniak zawiera mutację BRAFV600 za pomocą testu zatwierdzonego przez FDA
• Wiek > 18 lat
• ECOG PS 0,1 lub 2
• Uczestnicy muszą mieć mierzalnego czerniaka. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej. Zmiany skórne lub podskórne można uznać za mierzalne, jeśli można je wiarygodnie zmierzyć jako ≥ 10 mm za pomocą bezpośredniego pomiaru fizykalnego.

Ponadto uczestnicy muszą również mieć oddzielną chorobę, która może być mierzalna lub nie, zgodnie z definicją RECIST, ale musi być łatwo dostępna do biopsji gruboigłowej, biopsji wycinającej i/lub resekcji chirurgicznej. Choroba ta może obejmować jedno duże złoże tkanki nowotworowej, z którego można wielokrotnie pobierać biopsje, lub może obejmować wiele złogów, które można poddać biopsji lub wyciąć pojedynczo w różnych terminach. Poniżej przedstawiono sugerowane minimalne wymagania dotyczące rozmiaru tkanki nowotworowej, która ma być wykorzystana do biopsji do celów badawczych:

• 1 zmiana ≥ 5 cm3 lub
• 2 zmiany ≥ 3 cm3 każda
• 3 zmiany ≥ 2 cm3 każda LUB
• ≥ 3 zmiany skórne, każda o powierzchni około 1 cm^2 (lub łącznie dla kilku zmian), a całkowita objętość guza wynosi około 260-325 mm^3 lub więcej dla każdego punktu czasowego biopsji. Pacjenci ci będą potrzebować ≥ 3 takich zmian nowotworowych naskórka/skóry; biopsje wycinającej tkanki guza będą wykonywane na jednej lub więcej zmianach w każdym punkcie czasowym. Dopuszczalne jest wykonanie biopsji więcej niż jednej zmiany, która może mieć powierzchnię mniejszą niż 1 cm2, o ile powierzchnia całej usuniętej tkanki wynosi około 1 cm2 lub więcej.
• Połączenie tych metod może być dopuszczalne, o ile wydaje się, że jest wystarczająca ilość tkanki nowotworowej do usunięcia około 325 mm^3 lub więcej tkanki w każdym punkcie czasowym.

Objętość zmiany można obliczyć ze wzoru na objętość kuli (4/3 r3). Akceptowalnym przybliżeniem dla zmian o kształcie zbliżonym do kulistego jest pomnożenie średnic w trzech prostopadłych kierunkach i podzielenie przez 2. [Objętość ~ ½(D1xD2xD3); np.: objętość zmiany o wymiarach 2 x 2 x 3 cm wynosi około 6 cm3. Pomiary uszkodzeń są oparte na długości X szerokości X głębokości (wysokości) próbki.]

• Kobiety nie mogą być w ciąży ze względu na nieznany wpływ wemurafenibu i (lub) kobimetynibu na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania. Zobacz Załącznik H, aby zapoznać się z akceptowalnymi i niedopuszczalnymi formami antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, aby wykluczyć ciążę. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, bez względu na orientację seksualną i to, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki wemurafenibem i (lub) kobimetynibem, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia w 1. dniu badania.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w sekcji 9.1. Zmiany skórne lub węzły chłonne mierzące co najmniej 1 cm będą uważane za mierzalne. Wyjściowe skany CT lub MRI mierzalnych miejsc chorobowych należy wykonać w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania.

• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę schematów leczenia ogólnoustrojowego choroby z przerzutami odległymi lub zaawansowanej choroby regionalnej. W przypadku choroby adiuwantowej lub choroby przerzutowej dozwolona jest następująca wcześniejsza terapia:

  1. Bez wcześniejszej terapii
  2. Immunoterapia obejmująca interferon-alfa, interleukinę-2, GM-CSF, ipilimumab, anty-PD1, szczepionki przeciwnowotworowe lub inny środek eksperymentalny.
  3. Chemioterapia cytotoksyczna składająca się z dakarbazyny, temozolomidu, karboplatyny lub paklitakselu, samych lub w skojarzeniu.
  4. Terapia celowana temsyrolimusem, bewacyzumabem lub sorafenibem.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem MEK lub inhibitorem zmutowanego BRAF, nie kwalifikują się. Ze względu na niską skuteczność sorafenibu jako inhibitora BRAF dopuszcza się wcześniejsze leczenie nim.
• Pacjenci muszą odstawić leki cytotoksyczne co najmniej 4 tygodnie oraz immunoterapię opartą na cytokinach i przeciwciałach immunoregulujących co najmniej 6 tygodni przed włączeniem do badania i muszą wyleczyć się ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych tymi środkami.
• Pacjenci muszą zakończyć radioterapię co najmniej 4 tygodnie wcześniej
• Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0, 1 lub 2.

• Pacjenci muszą mieć następujące wyjściowe wartości laboratoryjne:

  1. Liczba białych krwinek > 3000/mm3
  2. Bezwzględna liczba granulocytów > 1500/mm3
  3. Liczba płytek krwi > 100 000/mm3
  4. Hemoglobina > 9 g/dl
  5. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny w surowicy (CrCl) > 40 ml/min (CrCl = masa ciała (kg) x (140-wiek)*/72 x poziom Cr, *kobiety x 0,85)
  6. AspAT i AlAT < 3 x GGN (< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby)
  7. Fosfataza alkaliczna ≤ 2 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z rozpoznanym zajęciem wątroby i ≤ 7 x GGN u pacjentów z rozpoznanym zajęciem kości)
  8. INR < 1,5 i aPTT w granicach 1,1 x GGN. Pacjenci leczeni warfaryną nie kwalifikują się ze względu na konieczność wykonania wielu biopsji.
  9. Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych w okresie objętym badaniem ani przez cztery tygodnie przed wjazdem.
• Pacjenci zostaną poddani ocenie za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego głowy w ciągu 4 tygodni od rejestracji. Pacjenci nie mogą mieć żadnych klinicznych dowodów na aktywne przerzuty do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie musieli być leczeni dłużej niż 4 tygodnie wcześniej, a zmiany w OUN potwierdzono jako stabilne lub cofające się w badaniach obrazowych od czasu ostatniego leczenia OUN. Pacjenci nie mogą wykazywać żadnych resztkowych objawów neurologicznych, jeśli nie przyjmują sterydów lub przyjmują stałą dawkę sterydów przez 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci mogą przyjmować stałą dawkę leków przeciwpadaczkowych.

• Pacjenci, u których wystąpiły przerzuty do mózgu, kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki:

  • całkowita liczba przerzutów do mózgu wynosi ≤ 3
  • wszystkie są mniejsze lub równe 2 cm
  • zostały usunięte chirurgicznie lub były leczone za pomocą noża gamma lub radiochirurgii stereotaktycznej
  • pacjent nie przyjmował sterydów lub nie zwiększał dawki sterydów ≤ 14 dni przed rejestracją.

• Pacjenci nie mogą mieć innego rozpoznania raka, z kilkoma wyjątkami – dozwolone będą następujące rozpoznania:

  1. rak płaskonabłonkowy skóry bez znanych przerzutów. Należy pamiętać, że u pacjentów z podejrzeniem cuSCC należy je usunąć przed rejestracją do badania.
  2. rak podstawnokomórkowy skóry bez znanych przerzutów
  3. rak in situ piersi (DCIS lub LCIS)
  4. rak in situ szyjki macicy
  5. każdy nowotwór bez przerzutów odległych, który był skutecznie leczony, bez cech nawrotu lub przerzutów przez ponad 3 lata

• Pacjenci nie mogą cierpieć na poważną współistniejącą chorobę, w tym między innymi:

  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca podawania antybiotyków rodzicielskich w dniu 1
  • Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub średni skorygowany odstęp QTc > 450 ms na początku badania
  • Klinicznie istotna choroba układu krążenia:

Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy Niestabilna dławica piersiowa Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (patrz Załącznik E) Ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze stopnia ≥ 2. (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi stopnia ≤ 1. kwalifikuje się) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy lub poniżej 50%

• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości

• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

  • Uczestnicy nie mogą być nosicielami wirusa HIV (test nie jest wymagany)
  • Uczestnicy muszą mieć wirusowe zapalenie wątroby typu C z ujemnym wynikiem < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Uczestnicy nie mogą mieć w przeszłości złego wchłaniania ani innych stanów, które mogłyby zakłócać wchłanianie wemurafenibu lub kobimetynibu
  • Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać procedur badania i obserwacji.
  • Pacjentom nie wolno przyjmować następujących pokarmów/suplementów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem i podczas leczenia w ramach badania: ziele dziurawca lub hiperforyna (silny induktor enzymu cytochromu P450 CYP34A) lub sok grejpfrutowy (silny inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP34A).
  • Pacjenci nie mogą mieć znaczących problemów ze wzrokiem, w tym historii lub dowodów na patologię siatkówki w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, RVO lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.

Czynniki ryzyka RVO wymieniono poniżej. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli występują u nich następujące schorzenia:

1. Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mmHg
2. Cholesterol w surowicy ≥ stopnia 2
3. Hipertriglicerydemia ≥ stopnia 2

4. Hiperglikemia (na czczo) ≥ stopnia 2

   • Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.