Vemurafenibin + kobimetinibin vaikutukset melanoomapotilaiden immuniteettiin

• Potilaalla tulee olla histologisesti tai sytologisesti varmistettu melanooma, joka on metastaattinen tai joka on ei-leikkausvaiheessa III ja selvästi etenevä.
• Melanooma on dokumentoitava BRAFV600-mutaation sisältävän FDA:n hyväksymällä määrityksellä
• Ikä > 18 vuotta
• ECOG PS 0,1 tai 2
• Osallistujilla tulee olla mitattavissa oleva melanooma. Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija), joka on ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella. Iho- tai ihonalaisia ​​vaurioita voidaan pitää mitattavissa, jos ne voidaan mitata luotettavasti ≥ 10 mm:nä suoralla fyysisen kokeen mittauksella.

Lisäksi osallistujilla on oltava erillinen sairaus, joka voi olla mitattavissa RECISTin määrittelemällä tavalla, mutta sen on oltava helposti saatavilla ydinneulan biopsiaa, leikkausbiopsiaa ja/tai kirurgista resektiota varten. Tämä sairaus voi sisältää yhden suuren kasvainkudoskertymän, josta biopsiat voidaan kerätä useita kertoja, tai se voi sisältää useita kerrostumia, joista voidaan ottaa biopsia tai leikata yksittäin eri päivinä. Katso alta suositellut vähimmäiskokovaatimukset kasvainkudokselle, jota käytetään biopsiassa tutkimuksessa:

• 1 vaurio ≥ 5 cm3 tai
• 2 vauriota ≥ 3 cm3 kukin
• 3 leesiota ≥ 2 cm3 kukin TAI
• ≥ 3 ihovauriota siten, että pinta-ala on noin 1 cm^2 kukin (tai useiden leesioiden yhteenlaskettuina) ja kasvaimen I kokonaistilavuus on noin 260-325 mm^3 tai suurempi kussakin biopsian ajankohtana. Nämä kohteet tarvitsevat ≥ 3 tällaista epidermaalista/dermaalista kasvainleesiota; yhdelle tai useammalle vauriolle suoritetaan leikkauskudosbiopsiat kullakin aikapisteellä. On hyväksyttävää ottaa biopsia useammasta kuin yhdestä vauriosta, jonka pinta-ala voi olla pienempi kuin 1 cm^2, kunhan poistetun kudoksen kokonaispinta-ala on noin 1 cm^2 tai suurempi.
• Näiden yhdistelmä voi olla hyväksyttävä, kunhan kasvainkudosta näyttää olevan riittävästi poistamaan noin 325 mm^3 tai enemmän kudosta kullakin aikapisteellä.

Leesion tilavuus voidaan laskea pallon tilavuuden kaavan (4/3 r3) perusteella. Hyväksyttävä likiarvo vaurioille, jotka lähestyvät pallomaista muotoa, on kertoa halkaisijat kolmessa kohtisuorassa suunnassa ja jakaa kahdella. [Tilavuus ~ ½(D1xD2xD3); esim.: 2 x 2 x 3 cm:n leesion tilavuus on noin 6 cm3. Leesiomittaukset perustuvat näytteen pituuteen x leveyteen x syvyyteen (korkeuteen).]

• Naiset eivät saa olla raskaana, koska vemurafenibin ja/tai kobimetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Katso liite H hyväksyttävistä ja ei-hyväksyttävistä ehkäisymuodoista. Jos nainen tulee raskaaksi osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä verikoe tai virtsatutkimus 2 viikkoa ennen ilmoittautumista raskauden poissulkemiseksi. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on sukupuolisesta suuntautumisesta tai munanjohtimien sidonnasta riippumatta nainen, joka täyttää seuraavat kriteerit: 1) jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana).
• Koska äidin vemurafenibillä ja/tai kobimetinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava ennen hoitoa tutkimuksen ensimmäisenä päivänä.
• Potilailla on oltava kohdassa 9.1 määritelty mitattavissa oleva sairaus. Ihovauriot tai imusolmukkeet, joiden koko on vähintään 1 cm, katsotaan mitattavissa oleviksi. Mitattavissa olevien sairauskohtien lähtötason CT- tai MRI-skannaukset on tehtävä 4 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.

• Potilaat ovat saattaneet saada mitä tahansa aikaisempia systeemisiä hoito-ohjelmia etäispesäkkeisiin tai edenneeseen alueelliseen sairauteen. Seuraava aiempi hoito on sallittu joko adjuvantti- tai metastaattisen sairauden yhteydessä:

  1. Ei aikaisempaa terapiaa
  2. Immunoterapia, joka koostuu interferoni-alfasta, interleukiini-2:sta, GM-CSF:stä, ipilimumabista, anti-PD1:stä, syöpärokotteista tai muusta kokeellisesta aineesta.
  3. Sytotoksinen kemoterapia, joka koostuu dakarbatsiinista, temotsolomidista, karboplatiinista tai paklitakselista yksinään tai yhdistelmänä.
  4. Kohdennettu hoito temsirolimuusilla, bevasitsumabilla tai sorafenibillä.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa MEK-estäjillä tai mutantti-BRAF-inhibiittorilla, eivät ole tukikelpoisia. Koska sorafenibillä on alhainen teho BRAF:n estäjänä, aiempi hoito sillä on sallittua.
• Potilaiden on oltava lopettaneet sytotoksisten lääkkeiden käyttö vähintään 4 viikkoa ja sytokiini- ja immunosäätelyvasta-ainepohjainen immunoterapia vähintään 6 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista ja heidän on oltava toipuneet kyseisten aineiden aiheuttamista haittatapahtumista.
• Potilaiden on saatava sädehoito loppuun vähintään 4 viikkoa aikaisemmin
• Potilaiden ECOG-suorituskykytilan on oltava 0, 1 tai 2.

• Potilailla on oltava seuraavat laboratorioarvot:

  1. Valkoinen veriarvo > 3000/mm3
  2. Absoluuttinen granulosyyttien määrä > 1500/mm3
  3. Verihiutalemäärä > 100 000/mm3
  4. Hemoglobiini > 9 g/dl
  5. Seerumin kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai seerumin kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 40 ml/min (CrCl= paino (kg) x (140-ikä)*/72 x Cr. taso, *nainen x 0,85)
  6. ASAT ja ALAT < 3 x ULN (< 5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja)
  7. Alkalinen fosfataasi ≤ 2 x ULN (≤ 5 x ULN potilailla, joilla tiedetään olevan maksan vajaatoiminta, ja ≤ 7 x ULN potilailla, joilla tiedetään olevan luusairaus)
  8. INR < 1,5 ja aPTT 1,1 x ULN sisällä. Varfariinihoitoa saavat potilaat eivät ole kelvollisia useiden biopsioiden vuoksi.
  9. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN
• Potilaat eivät saa saada muita tutkimusaineita tutkimusjakson aikana tai neljän viikon aikana ennen tuloa.
• Potilaat arvioidaan pään CT- tai MRI-tutkimuksella 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta. Potilailla ei saa olla kliinisiä todisteita aktiivisesta aivometastaasista. Potilaita, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, on täytynyt hoitaa yli 4 viikkoa aiemmin, ja keskushermoston leesiot on todettu olevan stabiileja tai taantumassa kuvantamisessa viimeisen keskushermostohoidon jälkeen. Potilailla ei saa olla jäännösneurologisia oireita, kun he eivät käytä steroideja tai heillä on vakaa annos steroideja 2 viikkoa ennen ilmoittautumista. Potilaiden annetaan saada vakaa annos kouristuslääkkeitä.

• Potilaat, joilla on ollut aivometastaaseja, ovat kelpoisia vain, jos kaikki seuraavista pitävät paikkansa:

  • aivoetastaasien kokonaismäärä koskaan on ≤ 3
  • kaikki ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 2 cm
  • ne on leikattu kirurgisesti tai niitä on hoidettu gammaveitsellä tai stereotaktisella radiokirurgialla
  • potilas ei ole käyttänyt steroideja tai ei ole suurentanut steroidiannosta ≤ 14 päivää ennen rekisteröintiä.

• Potilaalla ei saa olla muuta syöpädiagnoosia muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta – seuraavat diagnoosit ovat sallittuja:

  1. ihon okasolusyöpä ilman tunnettua etäpesäkettä. Huomaa, että potilaat, joilla epäillään cuSCC:tä, tulee leikata pois ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
  2. ihon tyvisolusyöpä ilman tunnettua etäpesäkettä
  3. rintasyöpä in situ (DCIS tai LCIS)
  4. kohdunkaulan karsinooma in situ
  5. mikä tahansa syöpä ilman etäpesäkkeitä ja jota on hoidettu onnistuneesti, ilman todisteita uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä yli 3 vuoden ajan

• Potilailla ei saa olla vakavia välillisiä sairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii vanhempien antibiootteja päivänä 1
  • Aiemmin synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai keskimääräinen korjattu QTc-aika > 450 ms lähtötilanteessa
  • Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus:

Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä Epästabiili angina pectoris New York Heart Associationin asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (katso liite E) Vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä Hallitsematon verenpaine ≥ Aste 2 (potilaat, joilla on ollut verenpainelääke ≤ asteen 1 verenpainetauti kelvollinen) vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alarajan tai alle 50 %

• Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma

• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.

  • Osallistujien ei saa tietää olevan HIV-positiivisia (testausta ei vaadita)
  • Osallistujien tulee olla hepatiitti C negatiivisia < 6 kuukautta ennen seulontaa
  • Osallistujilla ei saa olla aiempia imeytymishäiriöitä tai muita sairauksia, jotka voisivat häiritä vemurafenibin tai kobimetinibin imeytymistä
  • Potilaiden on kyettävä noudattamaan tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
  • Potilaat eivät saa syödä seuraavia ruokia/lisäravinteita vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana: mäkikuisma tai hyperforiini (voimakas sytokromi P450 CYP34A-entsyymin indusoija) tai greippimehu (voimakas sytokromi P450 CYP34A-entsyymin estäjä).
  • Potilailla ei saa olla merkittäviä silmäongelmia, mukaan lukien anamnees tai näyttöä verkkokalvon patologiasta oftalmologisessa tutkimuksessa, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, RVO:n tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä.

RVO:n riskitekijät on lueteltu alla. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on seuraavat sairaudet:

1. Hallitsematon glaukooma, jonka silmänpaine on > 21 mmHg
2. Seerumin kolesteroli ≥ luokka 2
3. Hypertriglyseridemia ≥ aste 2

4. Hyperglykemia (paasto) ≥ aste 2

   • Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.