Влияние вемурафениба + кобиметиниба на иммунитет у пациентов с меланомой

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную меланому, которая является метастатической или нерезектабельной на стадии III и явно прогрессирует.
• Наличие мутации BRAFV600 в меланоме должно быть задокументировано с помощью анализа, одобренного FDA.
• Возраст > 18 лет
• ECOG PS 0,1 или 2
• У участников должна быть поддающаяся измерению меланома. Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ. Кожные или подкожные поражения могут считаться поддающимися измерению, если они могут быть надежно измерены как ≥ 10 мм при прямом физическом осмотре.

Кроме того, у участников также должно быть отдельное заболевание, которое может поддаваться или не поддаваться измерению в соответствии с определением RECIST, но должно быть легко доступно для толстоигольной биопсии, эксцизионной биопсии и/или хирургической резекции. Это заболевание может включать одно большое отложение опухолевой ткани, из которого биопсия может быть взята несколько раз, или может включать несколько отложений, которые могут быть подвергнуты биопсии или удалены индивидуально в разные сроки. Ниже приведены рекомендуемые минимальные требования к размерам опухолевой ткани, которые будут использоваться для биопсии в исследованиях:

• 1 поражение ≥ 5 см3 или
• 2 поражения ≥ 3 см3 каждое
• 3 поражения ≥ 2 см3 каждое ИЛИ
• ≥ 3 поражений кожи, площадь поверхности которых составляет примерно 1 см^2 каждое (или в совокупности для нескольких поражений), а общий объем опухоли составляет приблизительно 260-325 мм^3 или больше для каждой точки времени биопсии. Этим субъектам потребуется ≥ 3 таких эпидермальных/дермальных опухолевых поражений; эксцизионная биопсия опухолевой ткани будет выполняться на одном или нескольких поражениях в каждый момент времени. Допускается биопсия более одного очага, площадь поверхности которого может быть менее 1 см^2, при условии, что общая удаленная ткань имеет площадь поверхности примерно 1 см^2 или больше.
• Их комбинация может быть приемлемой, если имеется достаточно опухолевой ткани для удаления примерно 325 мм^3 или более ткани в каждый момент времени.

Объем поражения можно рассчитать по формуле объема сферы (4/3 r3). Приемлемым приближением для поражений, приближающихся к сферической форме, является умножение диаметров в трех перпендикулярных направлениях и деление на 2. [Объем ~ ½ (D1xD2xD3); например: объем поражения 2 х 2 х 3 см составляет примерно 6 см3. Измерения поражения основаны на длине X ширине X глубине (высоте) образца.]

• Женщины не должны быть беременными в связи с тем, что влияние вемурафениба и/или кобиметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения исследуемого лечения. См. Приложение H о допустимых и неприемлемых формах контрацепции. Если женщина забеременеет во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Все женщины детородного возраста должны пройти анализ крови или мочи в течение 2 недель до регистрации, чтобы исключить беременность. Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери вемурафенибом и/или кобиметинибом, грудное вскармливание необходимо прекратить до начала лечения в 1-й день исследования.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, как это определено в Разделе 9.1. Кожные поражения или лимфатические узлы размером не менее 1 см будут считаться измеримыми. Исходные КТ или МРТ измеримых очагов заболевания должны быть выполнены в течение 4 недель после включения в исследование.

• Пациенты могли получить любое количество предшествующих системных схем лечения отдаленного метастатического заболевания или прогрессирующего регионарного заболевания. В условиях адъювантного или метастатического заболевания разрешена следующая предшествующая терапия:

  1. Без предшествующей терапии
  2. Иммунотерапия, состоящая из интерферона-альфа, интерлейкина-2, GM-CSF, ипилимумаба, анти-PD1, противораковых вакцин или другого экспериментального агента.
  3. Цитотоксическая химиотерапия, состоящая из дакарбазина, темозоломида, карбоплатина или паклитаксела отдельно или в комбинации.
  4. Таргетная терапия темсиролимусом, бевацизумабом или сорафенибом.
• Пациенты, ранее получавшие терапию ингибитором MEK или ингибитором мутантного BRAF, не подходят. Поскольку сорафениб имеет низкую эффективность в качестве ингибитора BRAF, допускается предварительная терапия им.
• Пациенты должны прекратить прием цитостатиков как минимум за 4 недели и иммунотерапию на основе цитокинов и иммунорегуляторных антител не менее чем за 6 недель до включения в исследование, а также оправиться от нежелательных явлений, вызванных этими препаратами.
• Пациенты должны пройти лучевую терапию не менее чем за 4 недели до этого.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0, 1 или 2.

• Пациенты должны иметь следующие исходные лабораторные показатели:

  1. Количество лейкоцитов > 3000/мм3
  2. Абсолютное количество гранулоцитов > 1500/мм3
  3. Количество тромбоцитов > 100 000/мм3
  4. Гемоглобин > 9 г/дл
  5. Креатинин сыворотки < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) или клиренс креатинина сыворотки (CrCl) > 40 мл/мин (CrCl = масса тела (кг) x (возраст 140 лет)*/72 x уровень Cr, *женщины x 0,85)
  6. АСТ и АЛТ < 3 х ВГН (< 5 х ВГН для пациентов с подтвержденными метастазами в печень)
  7. Щелочная фосфатаза ≤ 2 x ULN (≤ 5x ULN для пациентов с установленным поражением печени и ≤ 7x ULN для пациентов с установленным поражением костей)
  8. МНО < 1,5 и АЧТВ в пределах 1,1 x ВГН. Пациенты, получающие варфариновую терапию, не подходят из-за необходимости многократной биопсии.
  9. Общий билирубин <1,5 x ВГН
• Пациенты не должны получать какие-либо другие исследуемые препараты в период исследования или за четыре недели до включения.
• Пациенты будут оцениваться с помощью КТ или МРТ головы в течение 4 недель после зачисления. У пациентов не должно быть клинических признаков активного метастазирования в головной мозг. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны были пройти лечение более 4 недель назад, при этом поражения ЦНС, подтвержденные как стабильные или регрессирующие при визуализации с момента последнего лечения ЦНС. У пациентов не должно быть остаточных неврологических симптомов, если они либо не принимают стероиды, либо принимают стабильную дозу стероидов в течение 2 недель до включения в исследование. Пациентам разрешено принимать стабильную дозу противосудорожных препаратов.

• Пациенты, у которых были метастазы в головной мозг, будут иметь право на участие, только если все следующее верно:

  • общее количество метастазов в головной мозг когда-либо было ≤ 3
  • все меньше или равны 2 см
  • они были резецированы хирургическим путем или лечились с помощью гамма-ножа или стереотаксической радиохирургии.
  • пациент не принимал стероиды или не увеличивал дозу стероидов ≤ 14 дней до регистрации.

• У пациентов не должно быть другого диагноза рака, за некоторыми исключениями — будут разрешены следующие диагнозы:

  1. плоскоклеточный рак кожи без известных метастазов. Обратите внимание, что пациентам с подозрением на куSCC следует удалить их до регистрации в исследовании.
  2. базально-клеточный рак кожи без известных метастазов
  3. карцинома молочной железы in situ (DCIS или LCIS)
  4. карцинома in situ шейки матки
  5. любой рак без отдаленных метастазов, который успешно лечился, без признаков рецидива или метастазов в течение более 3 лет

• У пациентов не должно быть серьезных интеркуррентных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция, требующая парентерального назначения антибиотиков в 1-й день
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или средний скорректированный интервал QTc > 450 мс на исходном уровне
  • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание:

Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев Нестабильная стенокардия II степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации Застойная сердечная недостаточность (см. Приложение E) Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения Неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 2 степени соответствует требованиям) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50%

• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости

• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.

  • Участники не должны быть известны как ВИЧ-позитивные (тестирование не требуется)
  • Участники должны быть отрицательными к гепатиту С менее чем за 6 месяцев до скрининга.
  • У участников не должно быть в анамнезе мальабсорбции или других состояний, препятствующих всасыванию вемурафениба или кобиметиниба.
  • Пациенты должны быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.
  • Пациенты не должны принимать следующие продукты/добавки по крайней мере за 7 дней до начала и во время исследуемого лечения: зверобой или гиперфорин (сильный индуктор фермента цитохрома P450 CYP34A) или грейпфрутовый сок (сильный ингибитор фермента цитохрома P450 CYP34A).
  • У пациентов не должно быть серьезных глазных проблем, включая историю или признаки патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которые считаются фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, ОВС или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.

Факторы риска для RVO перечислены ниже. Пациенты должны быть исключены, если у них есть следующие состояния:

1. Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением > 21 мм рт.ст.
2. Холестерин сыворотки ≥ степени 2
3. Гипертриглицеридемия ≥ 2 степени

4. Гипергликемия (натощак) ≥ 2 степени

   • Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.