A vemurafenib + kobimetinib hatása a melanómás betegek immunitására

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt melanomával kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható III. stádiumú és egyértelműen progresszív.
• A melanomát az FDA által jóváhagyott vizsgálattal dokumentálni kell, hogy tartalmazzon BRAFV600 mutációt
• Életkor > 18 év
• ECOG PS 0,1 vagy 2
• A résztvevőknek mérhető melanomával kell rendelkezniük. A mérhető betegség legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb rögzítendő átmérő) hagyományos technikákkal ≥ 20 mm vagy spirális CT-vizsgálattal ≥ 10 mm. A bőr alatti vagy bőr alatti elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha közvetlen fizikai vizsgálati méréssel megbízhatóan mérhetők ≥ 10 mm-es méretben.

Ezenkívül a résztvevőknek külön betegségben kell szenvedniük, amely a RECIST meghatározása szerint mérhető vagy nem, de könnyen hozzáférhetőnek kell lennie a magtű-biopsziához, a kimetszéses biopsziához és/vagy a műtéti reszekcióhoz. Ez a betegség magában foglalhat egy nagy tumorszövet-lerakódást, amelyből többször is biopsziát lehet gyűjteni, vagy több lerakódást is tartalmazhat, amelyekből biopsziát lehet venni, vagy külön-külön ki lehet vágni, különböző időpontokban. Kérjük, lásd alább a kutatási biopsziához használandó daganatszövet minimális méreteire vonatkozó javasolt minimális követelményeket:

• 1 elváltozás ≥ 5 cm3 ill
• 2 elváltozás ≥ 3 cm3
• 3 lézió egyenként ≥ 2 cm3 VAGY
• ≥ 3 bőrlézió, úgy, hogy a felület egyenként körülbelül 1 cm^2 (vagy több elváltozás esetén összesítve), és az I. tumor teljes térfogata körülbelül 260-325 mm^3 vagy nagyobb minden biopszia időpontjában. Ezeknek az alanyoknak ≥ 3 ilyen epidermális/dermális daganatos elváltozásra lesz szükségük; minden időpontban egy vagy több lézión excisionális tumorszövet biopsziát kell végezni. Elfogadható egynél több lézió biopsziája, amelyek felülete 1 cm^2-nél kisebb lehet, mindaddig, amíg az eltávolított teljes szövet felülete körülbelül 1 cm^2 vagy nagyobb.
• Ezek kombinációja elfogadható mindaddig, amíg úgy tűnik, hogy elegendő daganatszövet van ahhoz, hogy minden időpontban körülbelül 325 mm^3 vagy több szövetet távolítsunk el.

A lézió térfogata a gömb térfogatának képlete alapján számítható ki (4/3 r3). A gömb alakúhoz közeledő elváltozások elfogadható közelítése az, hogy az átmérőket három merőleges irányban megszorozzuk, és elosztjuk 2-vel. [Térfogat ~ ½(D1xD2xD3); pl.: egy 2 x 2 x 3 cm-es elváltozás térfogata körülbelül 6 cm3. A léziók mérése a minta hossza x szélessége x mélysége (magassága) alapján történik.]

• A nők nem lehetnek terhesek, mivel a vemurafenib és/vagy kobimetinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után 6 hónapig. A fogamzásgátlás elfogadható és elfogadhatatlan formáit lásd a H. függelékben. Ha egy nő teherbe esik, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Minden fogamzóképes korú nőnek vér- vagy vizeletvizsgálatot kell végeznie a regisztráció előtt 2 héten belül, hogy kizárja a terhességet. Fogamzóképes nő az a nő, függetlenül a szexuális irányultságtól vagy attól, hogy átesett-e petevezeték-lekötés, aki megfelel az alábbi kritériumoknak: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).
• Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vemurafenib- és/vagy kobimetinib-kezelése miatt, a szoptatást a kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni a vizsgálat 1. napján.
• A betegeknek a 9.1. pontban meghatározott mérhető betegséggel kell rendelkezniük. A legalább 1 cm-es bőrelváltozások vagy nyirokcsomók mérhetőnek minősülnek. A mérhető betegségi helyekről kiindulási CT- vagy MRI-vizsgálatot kell végezni a vizsgálatba lépést követő 4 héten belül.

• A betegek tetszőleges számú korábbi szisztémás kezelést kaphattak távoli metasztázisos betegség vagy előrehaladott regionális betegség miatt. A következő előzetes terápia megengedett adjuváns vagy metasztatikus betegség esetén:

  1. Nincs előzetes terápia
  2. Interferon-alfából, interleukin-2-ből, GM-CSF-ből, ipilimumabból, anti-PD1-ből, rákvakcinákból vagy más kísérleti szerből álló immunterápia.
  3. Dakarbazinból, temozolomidból, karboplatinból vagy paklitaxelből álló citotoxikus kemoterápia önmagában vagy kombinációban.
  4. Célzott terápia temszirolimusszal, bevacizumabbal vagy szorafenibbel.
• Azok a betegek, akik korábban MEK-gátlóval vagy mutáns BRAF-gátlóval kezeltek, nem jogosultak. Mivel a sorafenib BRAF-gátlóként alacsony hatékonyságú, előzetes terápia megengedett vele.
• A betegeknek legalább 4 héttel abba kell hagyniuk a citotoxikus terápiát, valamint legalább 6 héttel a citokin- és immunszabályozó antitest alapú immunterápiát a vizsgálatba való belépés előtt, és fel kell gyógyulniuk az ezen szerek okozta nemkívánatos eseményekből.
• A betegeket legalább 4 héttel korábban be kell fejezni a sugárkezelésen
• A betegeknek 0, 1 vagy 2 ECOG teljesítménystátusszal kell rendelkezniük.

• A betegeknek a következő laboratóriumi alapértékekkel kell rendelkezniük:

  1. Fehérvérszám > 3000/mm3
  2. Abszolút granulocitaszám > 1500/mm3
  3. Thrombocytaszám > 100 000/mm3
  4. Hemoglobin > 9 g/dl
  5. A szérum kreatinin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a szérum kreatinin-clearance (CrCl) > 40 ml/perc (CrCl= tömeg (kg) x (140 éves kor)*/72 x Cr. szint, *nő x 0,85)
  6. AST és ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél)
  7. Alkáli foszfatáz ≤ 2 x ULN (≤ 5 x ULN ismert májérintett betegeknél és ≤ 7 x ULN olyan betegeknél, akiknél ismert csontérintés)
  8. INR < 1,5 és aPTT 1,1 x ULN-en belül. A warfarin-kezelésben részesülő betegek nem jogosultak a többszöri biopszia szükségessége miatt.
  9. Összes bilirubin < 1,5 x ULN
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert a vizsgálat időtartama alatt vagy a belépés előtti négy hétben.
• A betegeket a felvételt követő 4 héten belül fej-CT-vel vagy MRI-vel értékelik. A betegeknek nem lehet klinikai bizonyítéka aktív agyi metasztázisra. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, több mint 4 héttel korábban kellett kezelniük, és a központi idegrendszeri elváltozások stabilnak bizonyultak, vagy a képalkotás során az utolsó központi idegrendszeri kezelés óta regresszívek. A betegeknek nem lehetnek maradvány neurológiai tünetei, miközben nem szednek szteroidot, vagy stabil adag szteroidot szednek a felvételt megelőző 2 hétben. A betegek stabil adag rohamellenes gyógyszert kaphatnak.

• Azok a betegek, akiknek agyi metasztázisai voltak, csak akkor vehetők igénybe, ha az alábbiak mindegyike igaz:

  • az agyi metasztázisok teljes száma ≤ 3
  • mindegyik kisebb vagy egyenlő 2 cm-rel
  • műtéti úton reszekálták, vagy gamma-késsel vagy sztereotaktikus sugársebészeti beavatkozással kezelték őket
  • a beteg a regisztráció előtt ≤ 14 nappal nem szedett szteroidot, vagy nem emelte a szteroid adagját.

• Néhány kivételtől eltekintve a betegeknél nem állhat fenn újabb rákdiagnózis – a következő diagnózisok megengedettek:

  1. a bőr laphámsejtes rákja ismert áttét nélkül. Ne feledje, hogy a feltételezett cuSCC-s betegeket a vizsgálati regisztráció előtt ki kell vágni.
  2. a bőr bazális sejtrákja ismert áttét nélkül
  3. emlő karcinóma in situ (DCIS vagy LCIS)
  4. méhnyak in situ karcinóma
  5. bármilyen távoli áttét nélküli rák, amelyet sikeresen kezeltek, kiújulásra vagy áttétre utaló jelek nélkül több mint 3 éve

• A betegeknek nem lehetnek súlyos, egyidejűleg fennálló betegségei, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés, amely szülői antibiotikumot igényel az 1. napon
  • A kórtörténet veleszületett hosszú QT-szindróma vagy korrigált átlagos QTc-intervallum > 450 msec a kiinduláskor
  • Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek:

Szívinfarktus 6 hónapon belül Instabil angina New York Heart Association II. fokozatú vagy annál nagyobb pangásos szívelégtelenség (lásd E függelék) Súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel. alkalmas) Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál intézményi alsó határa alatt vagy 50% alatt

• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés

• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.

  • A résztvevőkről nem lehet tudni, hogy HIV-pozitívak (teszt nem szükséges)
  • A résztvevőknek legalább 6 hónappal a szűrés előtt hepatitis C negatívnak kell lenniük
  • A résztvevőknek nem állhat fenn felszívódási zavara vagy egyéb olyan állapot, amely akadályozná a vemurafenib vagy a kobimetinib felszívódását
  • A betegeknek képesnek kell lenniük megfelelni a vizsgálati és nyomon követési eljárásoknak.
  • A betegek a következő ételeket/kiegészítőket nem fogyaszthatják legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt és alatt: orbáncfű vagy hiperforin (erős citokróm P450 CYP34A enziminduktor) vagy grapefruitlé (erős citokróm P450 CYP34A enzim inhibitor).
  • A betegeknek nem lehetnek jelentős szemészeti problémái, beleértve a kórelőzményt vagy a szemészeti vizsgálat során kimutatott retina patológiát, amely a neuroszenzoros retinaleválás, az RVO vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezője.

Az RVO kockázati tényezőit az alábbiakban soroljuk fel. A betegeket ki kell zárni, ha a következő állapotok állnak fenn:

1. Nem kontrollált glaukóma 21 Hgmm feletti szemnyomással
2. Szérum koleszterin ≥ 2. fokozat
3. Hipertrigliceridémia ≥ 2. fokozat

4. Hiperglikémia (éhgyomri) ≥ 2. fokozat

   • A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.