Aberace v homeostáze karnitinu u vrozené srdeční choroby se zvýšeným průtokem krve plic (L-carn)

CÍL: Pilotní studie hodnotící bezpečnost a farmakokinetiku (PK) peroperačního IV podání L-karnitinu u těchto pacientů. Za tímto účelem se navrhuje pilotní klinické hodnocení. Kojenci s VSD nebo AVSD podstupující kompletní opravu dostanou L-karnitin v jedné ze 3 dávek (25, 50 nebo 100 mg/kg, IV) těsně před CPB a znovu 2 hodiny po CPB. Budou odebrány sériové vzorky krve pro stanovení hladin volného, ​​celkového a acylkarnitinu a plazmatických markerů mitochondriální funkce, oxidačního stresu a biologicky dostupného NO. Budou vyhledány nežádoucí účinky a budou hodnoceny klinické výsledky.

Návrh studie: Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou taková, jaká jsou popsána v cíli 3A, kromě toho, že budou zařazeni pouze kojenci s VSD nebo AVSD (bez TOF). Bezpečnostní profil L-karnitinu je vynikající, nebyly hlášeny žádné zprávy o toxicitě z předávkování113. Ve skutečnosti jsou jedinými hlášenými nežádoucími účinky přechodná nevolnost a zvracení a méně často gastritida. Nicméně, ačkoli vzácné, byly hlášeny záchvaty u pacientů užívajících L-karnitin. Proto hlavní nežádoucí účinky, které budou monitorovány, zahrnují známky záchvatové aktivity a gastrointestinálního krvácení. Podle rutiny je každý pacient s podezřením na záchvaty monitorován kontinuálním EEG. Dávkování není dobře studováno u dětí, zvláště u kriticky nemocných dětí67, 114-116117. Kromě toho není znám účinek CPB na clearance L-karnitinu u dětí. Proto je hlavním cílem tohoto dílčího cíle stanovit farmakokinetický profil L-karnitinu u této populace pacientů podstupujících chirurgický zákrok s CPB, aby bylo možné pokročit s větší randomizovanou studií zaměřenou na účinnost v prevenci zvýšené PVR po bypassu. u rizikových kojenců. Profily plazmatických koncentrací po IV bolusovém dávkování u dospělých byly popsány dvoukompartmentovým modelem67, 113, 114, 118. Obvyklé pediatrické dávkování není přesně vymezeno, ale doporučení zahrnují bolus 50 mg/kg následovaný infuzí 50 mg/kg/den, kterou lze zvýšit na 300 mg/kg/den113, 119. Proto začneme s nižší dávkou (25 mg/kg) a dávku budeme zvyšovat po každé skupině po 5ti. Nebude povolena žádná eskalace uvnitř pacienta a dávka se nebude zvyšovat, dokud nebudou všichni pacienti v aktuální úrovni dávky sledováni až do propuštění z nemocnice nebo 30 dní po operaci a nebudou analyzovány údaje o bezpečnosti a PK. DSMB schválí všechny eskalace dávek. Cílem dávkování bude dosažení normálních nebo nadnormálních hladin volného karnitinu (~50 μmol/L) a nízkých hladin AC (~3 μmol/L) těsně před a 24 hodin po CPB; období s největším rizikem plicní vaskulární morbidity.