Aberrações na Homeostase da Carnitina na Doença Cardíaca Congênita com Aumento do Fluxo Sanguíneo Pulmonar (L-carn)

OBJETIVO: Pilotar um estudo avaliando a segurança e a farmacocinética (PK) da administração perioperatória de L-carnitina IV nesses pacientes. Para tanto, propõe-se um ensaio clínico piloto. Bebês com VSD ou AVSD submetidos a reparo completo receberão L-carnitina, em uma das 3 doses (25, 50 ou 100 mg/kg, IV), imediatamente antes da CEC e novamente 2 horas após a CEC. Amostras seriadas de sangue serão obtidas para determinação dos níveis de acilcarnitina livre, total e acilcarnitina e marcadores plasmáticos de função mitocondrial, estresse oxidativo e NO biodisponível. Os eventos adversos serão procurados e os resultados clínicos serão avaliados.

Desenho do estudo: Os critérios de inclusão e exclusão são descritos no Objetivo 3A, exceto que apenas bebês com VSD ou AVSD serão incluídos (sem TOF). O perfil de segurança da L-carnitina é excelente, sem relatos de toxicidade por overdose113. De fato, as únicas reações adversas relatadas são náuseas e vômitos transitórios e, menos comumente, gastrite. No entanto, embora raras, foram relatadas convulsões em pacientes recebendo L-carnitina. Portanto, os principais eventos adversos que serão monitorados incluem evidência de atividade convulsiva e sangramento GI. De acordo com a rotina, qualquer paciente com suspeita de convulsão é monitorado com EEG contínuo. A dosagem não foi bem estudada em crianças, particularmente crianças gravemente doentes67, 114-116117. Além disso, o efeito da CEC na depuração de L-carnitina em crianças não é conhecido. Portanto, um dos principais objetivos deste subobjetivo é estabelecer um perfil farmacocinético da L-carnitina nesta população de pacientes submetidos à cirurgia com CEC, a fim de avançar com um estudo randomizado maior com poder de eficácia na prevenção do aumento da RVP pós-bypass em lactentes de risco. Os perfis de concentração plasmática após administração de bolus IV em adultos foram descritos por um modelo de dois compartimentos67, 113, 114, 118. A dosagem pediátrica usual não está bem delineada, mas as recomendações incluem um bolus de 50 mg/kg seguido de uma infusão de 50 mg/kg/dia, que pode ser aumentada para 300 mg/kg/dia113, 119. Portanto, começaremos com uma dose menor (25 mg/kg) e aumentaremos a dose após cada grupo de 5. Nenhum escalonamento intrapaciente será permitido e a dose não será escalonada até que todos os pacientes no nível de dosagem atual tenham sido acompanhados até a alta hospitalar ou 30 dias após a operação e os dados de segurança e farmacocinética tenham sido analisados. O DSMB aprovará todos os escalonamentos de dose. O objetivo da dosagem será atingir níveis normais ou supranormais de carnitina livre (~50 μmol/L) e baixos níveis de CA (~3 μmol/L) imediatamente antes e por 24 horas após a CEC; o período de maior risco de morbidade vascular pulmonar.