Aberracje w homeostazie karnityny we wrodzonych wadach serca ze zwiększonym płucnym przepływem krwi (L-carn)

CEL: Pilotażowe badanie oceniające bezpieczeństwo i farmakokinetykę (PK) okołooperacyjnego podawania dożylnego L-karnityny u tych pacjentów. W tym celu proponuje się pilotażowe badanie kliniczne. Niemowlęta z VSD lub AVSD przechodzące całkowitą naprawę otrzymają L-karnitynę w jednej z 3 dawek (25, 50 lub 100 mg/kg, IV), tuż przed CPB i ponownie 2 godziny po CPB. Zostaną pobrane seryjne próbki krwi w celu określenia poziomów wolnej, całkowitej i acylokarnityny oraz markerów funkcji mitochondriów, stresu oksydacyjnego i biodostępności NO w osoczu. Poszukiwane będą zdarzenia niepożądane i oceniane będą wyniki kliniczne.

Projekt badania: Kryteria włączenia i wyłączenia są takie, jak opisano w Celu 3A, z wyjątkiem tego, że włączone zostaną tylko niemowlęta z VSD lub AVSD (bez TOF). Profil bezpieczeństwa L-karnityny jest znakomity, nie ma doniesień o toksyczności spowodowanej przedawkowaniem113. W rzeczywistości jedynymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są przejściowe nudności i wymioty oraz rzadziej zapalenie błony śluzowej żołądka. Jednakże, chociaż rzadko, zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów otrzymujących L-karnitynę. Dlatego główne zdarzenia niepożądane, które będą monitorowane, obejmują objawy aktywności napadów padaczkowych i krwawienia z przewodu pokarmowego. Zgodnie z rutyną każdy pacjent z podejrzeniem drgawek jest monitorowany za pomocą ciągłego EEG. Dawkowanie u dzieci, zwłaszcza krytycznie chorych, nie jest dobrze zbadane67, 114-116117. Ponadto nie jest znany wpływ CPB na klirens L-karnityny u dzieci. Dlatego głównym celem tego podcelu jest ustalenie profilu farmakokinetycznego L-karnityny w tej populacji pacjentów poddawanych operacji z CPB, aby posunąć się naprzód z większym randomizowanym badaniem mającym wpływ na skuteczność w zapobieganiu zwiększonemu PVR po pomostowaniu u zagrożonych niemowląt. Profile stężeń w osoczu po podaniu bolusa dożylnego u dorosłych opisano za pomocą dwukompartmentowego modelu67,113,114,118. Zwykłe dawkowanie u dzieci nie jest dobrze określone, ale zalecenia obejmują bolus 50 mg/kg, a następnie wlew 50 mg/kg/dobę, który można zwiększyć do 300 mg/kg/dobę113,119. Dlatego zaczniemy od niższej dawki (25 mg/kg) i zwiększamy dawkę po każdej 5-osobowej grupie. Niedozwolone jest zwiększanie dawki wewnątrz pacjenta, a dawka nie będzie zwiększana, dopóki wszyscy pacjenci otrzymujący obecny poziom dawki nie zostaną poddani obserwacji do wypisu ze szpitala lub 30 dni po operacji oraz nie zostaną przeanalizowane dane dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki. DSMB zatwierdzi wszystkie eskalacje dawek. Celem dawkowania będzie osiągnięcie normalnego lub ponadnormalnego poziomu wolnej karnityny (~50 μmol/l) i niskiego poziomu AC (~3 μmol/l) tuż przed i przez 24 godziny po CPB; okres największego ryzyka zachorowalności na choroby naczyń płucnych.