Afwijkingen in Carnitine-homeostase bij aangeboren hartaandoeningen met verhoogde pulmonaire bloedstroom (L-carn)

DOEL: Een proef uitvoeren ter beoordeling van de veiligheid en farmacokinetiek (PK) van peri-operatieve IV L-carnitine-toediening bij deze patiënten. Hiertoe wordt een pilot klinische proef voorgesteld. Baby's met VSD of AVSD die volledig hersteld zijn, krijgen L-carnitine, in een van de 3 doses (25, 50 of 100 mg/kg, IV), vlak voor CPB en opnieuw 2 uur na CPB. Seriële bloedmonsters zullen worden verkregen om de niveaus van vrij, totaal en acylcarnitine en plasmamarkers van de mitochondriale functie, oxidatieve stress en biologisch beschikbaar NO te bepalen. Er zal worden gezocht naar bijwerkingen en de klinische resultaten zullen worden beoordeeld.

Onderzoeksopzet: De opname- en uitsluitingscriteria zijn zoals beschreven in doel 3A, behalve dat alleen baby's met VSD of AVSD zullen worden ingeschreven (geen TOF). Het veiligheidsprofiel van L-carnitine is uitstekend, er zijn geen meldingen van toxiciteit door overdosering113. In feite zijn de enige gerapporteerde bijwerkingen voorbijgaande misselijkheid en braken, en minder vaak gastritis. Hoewel zeldzaam, zijn er epileptische aanvallen gemeld bij patiënten die L-carnitine kregen. Daarom omvatten de belangrijkste ongewenste voorvallen die zullen worden gecontroleerd bewijs van convulsies en gastro-intestinale bloedingen. Zoals gebruikelijk wordt elke patiënt die verdacht wordt van epileptische aanvallen gecontroleerd met een continu EEG. Dosering is niet goed bestudeerd bij kinderen, met name ernstig zieke kinderen67, 114-116117. Bovendien is het effect van CPB op de klaring van L-carnitine bij kinderen niet bekend. Daarom is een belangrijk doel van dit subdoel het vaststellen van een farmacokinetisch profiel van L-carnitine in deze patiëntenpopulatie die een operatie ondergaat met CPB, om verder te gaan met een grotere gerandomiseerde studie die gericht is op werkzaamheid bij de preventie van verhoogde PVR post-bypass bij risicokinderen. Plasmaconcentratieprofielen na intraveneuze bolusdosering bij volwassenen werden beschreven door een model met twee compartimenten67, 113, 114, 118. De gebruikelijke dosering bij kinderen is niet goed afgebakend, maar aanbevelingen omvatten een bolus van 50 mg/kg gevolgd door een infuus van 50 mg/kg/dag, dat kan worden verhoogd tot 300 mg/kg/dag113, 119. Daarom beginnen we met een lagere dosis (25 mg/kg) en verhogen we de dosis na elke groep van 5. Escalatie binnen de patiënt is niet toegestaan ​​en de dosis zal niet worden verhoogd totdat alle patiënten in het huidige dosisniveau zijn gevolgd tot aan ontslag uit het ziekenhuis of 30 dagen na de operatie en de veiligheids- en farmacokinetische gegevens zijn geanalyseerd. De DSMB zal alle dosisescalaties goedkeuren. Het doel van de dosering is het bereiken van normale of supranormale niveaus van vrij carnitine (~50 μmol/L) en lage AC-niveaus (~3 μmol/L) vlak voor en gedurende 24 uur na CPB; de periode met het grootste risico op pulmonale vasculaire morbiditeit.