Avvik i karnitinhomeostase ved medfødt hjertesykdom med økt lungeblodstrøm (L-carn)

MÅL: Å pilotere en studie som vurderer sikkerheten og farmakokinetikken (PK) ved perioperativ IV L-karnitin administrering hos disse pasientene. For dette formål foreslås en klinisk pilotstudie. Spedbarn med VSD eller AVSD som gjennomgår fullstendig reparasjon vil motta L-karnitin, i en av 3 doser (25, 50 eller 100 mg/kg, IV), like før CPB, og igjen 2 timer etter CPB. Serielle blodprøver vil bli tatt for å bestemme frie, totale og acylkarnitinnivåer, og plasmamarkører for mitokondriell funksjon, oksidativt stress og biotilgjengelig NO. Bivirkninger vil bli søkt, og kliniske utfall vil bli vurdert.

Studiedesign: Inklusjons- og eksklusjonskriteriene er som beskrevet i mål 3A, bortsett fra at kun spedbarn med VSD eller AVSD vil bli registrert (ingen TOF). Sikkerhetsprofilen til L-karnitin er enestående, uten rapporter om toksisitet fra overdose113. Faktisk er de eneste bivirkningene som er rapportert forbigående kvalme og oppkast, og mindre vanlig gastritt. Selv om det er sjeldne, har anfall blitt rapportert å forekomme hos pasienter som får L-karnitin. Derfor inkluderer de viktigste bivirkningene som vil bli overvåket bevis på anfallsaktivitet og GI-blødning. I henhold til rutinen overvåkes enhver pasient som mistenkes for å ha anfall med kontinuerlig EEG. Dosering er ikke godt studert hos barn, spesielt kritisk syke barn67, 114-116117. I tillegg er effekten av CPB på L-karnitinclearance hos barn ikke kjent. Derfor er et hovedmål med dette delmålet å etablere en farmakokinetisk profil av L-karnitin i denne pasientpopulasjonen som gjennomgår kirurgi med CPB, for å gå videre med en større randomisert studie drevet for effektivitet i forebygging av økt PVR post-bypass hos spedbarn i faresonen. Plasmakonsentrasjonsprofiler etter IV bolusdosering hos voksne ble beskrevet av en to-kompartmentell modell67, 113, 114, 118. Vanlig pediatrisk dosering er ikke godt avgrenset, men anbefalingene inkluderer en 50 mg/kg bolus etterfulgt av en infusjon på 50 mg/kg/dag, som kan økes til 300 mg/kg/dag113, 119. Derfor vil vi begynne med en lavere dose (25 mg/kg), og øke dosen etter hver gruppe på 5. Ingen intra-pasientopptrapping vil bli tillatt, og dosen vil ikke bli opptrappet før alle pasienter i gjeldende dosenivå har blitt fulgt til sykehusutskrivning eller 30 dager etter operasjon og sikkerhets- og farmakokinetiske data er analysert. DSMB vil godkjenne alle doseeskaleringer. Doseringsmålet vil være å oppnå normale eller supranormale nivåer av fritt karnitin (~50 μmol/L) og lave AC-nivåer (~3 μmol/L) like før og i 24 timer etter CPB; perioden med størst risiko for lungekarsykdom.