Afvigelser i carnitin-homeostase ved medfødt hjertesygdom med øget pulmonal blodgennemstrømning (L-carn)

MÅL: At pilotere et forsøg, der vurderer sikkerheden og farmakokinetik (PK) af perioperativ IV L-carnitin administration hos disse patienter. Til dette formål foreslås et klinisk pilotforsøg. Spædbørn med VSD eller AVSD, der gennemgår fuldstændig reparation, vil modtage L-carnitin i en af ​​3 doser (25, 50 eller 100 mg/kg, IV), lige før CPB og igen 2 timer efter CPB. Serielle blodprøver vil blive opnået for at bestemme frie, totale og acylcarnitinniveauer og plasmamarkører for mitokondriel funktion, oxidativt stress og biotilgængelig NO. Bivirkninger vil blive søgt, og kliniske resultater vil blive vurderet.

Undersøgelsesdesign: Inklusions- og eksklusionskriterierne er som beskrevet i mål 3A, bortset fra at kun spædbørn med VSD eller AVSD vil blive tilmeldt (ingen TOF). Sikkerhedsprofilen for L-carnitin er enestående, uden rapporter om toksicitet fra overdosering113. Faktisk er de eneste rapporterede bivirkninger forbigående kvalme og opkastning og mindre almindeligt gastritis. Selvom det er sjældent, er der rapporteret om anfald hos patienter, der får L-carnitin. Derfor omfatter de største uønskede hændelser, der vil blive overvåget, tegn på anfaldsaktivitet og gastrointestinale blødninger. Som rutinemæssigt overvåges enhver patient, der mistænkes for at have anfald, med kontinuerlig EEG. Dosering er ikke velundersøgt hos børn, især kritisk syge børn67, 114-116117. Desuden er effekten af ​​CPB på L-carnitin-clearance hos børn ikke kendt. Derfor er et hovedmål med dette delmål at etablere en farmakokinetisk profil af L-carnitin i denne patientpopulation, der gennemgår operation med CPB, for at komme videre med et større randomiseret forsøg drevet af effektivitet til forebyggelse af øget PVR post-bypass hos udsatte spædbørn. Plasmakoncentrationsprofiler efter IV bolusdosering hos voksne blev beskrevet af en to-kompartmentel model67, 113, 114, 118. Sædvanlig pædiatrisk dosering er ikke velafgrænset, men anbefalingerne omfatter en 50 mg/kg bolus efterfulgt af en infusion på 50 mg/kg/dag, som kan øges til 300 mg/kg/dag113, 119. Derfor vil vi begynde med en lavere dosis (25 mg/kg), og eskalere dosis efter hver gruppe på 5. Ingen intra-patient-eskalering vil være tilladt, og dosis vil ikke blive eskaleret, før alle patienter i det aktuelle dosisniveau er blevet fulgt til hospitalsudskrivning eller 30 dage efter operation, og sikkerheds- og PK-data er blevet analyseret. DSMB vil godkende alle dosiseskaleringer. Doseringsmålet vil være at opnå normale eller supranormale frie carnitinniveauer (~50 μmol/L) og lave AC-niveauer (~3 μmol/L) lige før og i 24 timer efter CPB; perioden med størst risiko for lungekarsygelighed.