Aberrazioni nell'omeostasi della carnitina nelle cardiopatie congenite con aumento del flusso sanguigno polmonare (L-carn)

Obiettivo: pilotare uno studio che valuti la sicurezza e la farmacocinetica (PK) della somministrazione perioperatoria di L-carnitina in questi pazienti. A tal fine si propone uno studio clinico pilota. I neonati con VSD o AVSD sottoposti a riparazione completa riceveranno L-carnitina, in una delle 3 dosi (25, 50 o 100 mg/kg, IV), appena prima del CPB e di nuovo 2 ore dopo il CPB. Saranno prelevati campioni di sangue seriali per determinare i livelli liberi, totali e di acilcarnitina e marcatori plasmatici della funzione mitocondriale, dello stress ossidativo e dell'NO biodisponibile. Saranno ricercati gli eventi avversi e saranno valutati gli esiti clinici.

Disegno dello studio: i criteri di inclusione ed esclusione sono quelli descritti nell'obiettivo 3A, tranne per il fatto che saranno arruolati solo neonati con VSD o AVSD (no TOF). Il profilo di sicurezza della L-carnitina è eccezionale, senza segnalazioni di tossicità da sovradosaggio riportate113. Infatti, le uniche reazioni avverse riportate sono nausea e vomito transitori e, meno comunemente, gastrite. Tuttavia, sebbene rari, sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti trattati con L-carnitina. Pertanto, i principali eventi avversi che verranno monitorati includono evidenza di attività convulsiva e sanguinamento gastrointestinale. Come di routine, ogni paziente sospettato di avere convulsioni viene monitorato con EEG continuo. Il dosaggio non è ben studiato nei bambini, in particolare nei bambini gravemente malati67, 114-116117. Inoltre, l'effetto del CPB sulla clearance della L-carnitina nei bambini non è noto. Pertanto, uno degli obiettivi principali di questo obiettivo secondario è quello di stabilire un profilo farmacocinetico della L-carnitina in questa popolazione di pazienti sottoposti a intervento chirurgico con CPB, al fine di procedere con uno studio randomizzato più ampio basato sull'efficacia nella prevenzione dell'aumento della PVR post-bypass nei neonati a rischio. I profili di concentrazione plasmatica dopo la somministrazione in bolo EV negli adulti sono stati descritti da un modello a due compartimenti67, 113, 114, 118. Il dosaggio abituale pediatrico non è ben delineato, ma le raccomandazioni includono un bolo di 50 mg/kg seguito da un'infusione di 50 mg/kg/giorno, che può essere aumentata a 300 mg/kg/giorno113, 119. Pertanto, inizieremo con una dose più bassa (25 mg/kg) e aumenteremo la dose dopo ogni gruppo di 5. Non sarà consentito alcun aumento intra-paziente e la dose non verrà aumentata fino a quando tutti i pazienti con il livello di dose corrente non saranno stati seguiti fino alla dimissione dall'ospedale o 30 giorni dopo l'intervento e i dati di sicurezza e farmacocinetica non saranno stati analizzati. Il DSMB approverà tutte le escalation della dose. L'obiettivo del dosaggio sarà raggiungere livelli di carnitina libera normali o sopranormali (~ 50 μmol/L) e bassi livelli di AC (~ 3 μmol/L) appena prima e per 24 ore dopo il CPB; il periodo a maggior rischio di morbilità vascolare polmonare.