Aberrationen in der Carnitin-Homöostase bei angeborenen Herzfehlern mit erhöhtem Lungenblutfluss (L-carn)

ZIEL: Pilotierung einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) der perioperativen intravenösen L-Carnitin-Verabreichung bei diesen Patienten. Zu diesem Zweck wird eine klinische Pilotstudie vorgeschlagen. Säuglinge mit VSD oder AVSD, die sich einer vollständigen Reparatur unterziehen, erhalten L-Carnitin in einer von 3 Dosen (25, 50 oder 100 mg/kg, IV) kurz vor CPB und erneut 2 Stunden nach CPB. Es werden serielle Blutproben entnommen, um die freien, Gesamt- und Acylcarnitinspiegel sowie Plasmamarker der mitochondrialen Funktion, des oxidativen Stresses und des bioverfügbaren NO zu bestimmen. Es wird nach unerwünschten Ereignissen gesucht und die klinischen Ergebnisse werden bewertet.

Studiendesign: Die Einschluss- und Ausschlusskriterien sind wie in Ziel 3A beschrieben, außer dass nur Säuglinge mit VSD oder AVSD aufgenommen werden (kein TOF). Das Sicherheitsprofil von L-Carnitin ist hervorragend, es wurden keine Berichte über Toxizität durch Überdosierung gemeldet113. Tatsächlich sind die einzigen berichteten Nebenwirkungen vorübergehende Übelkeit und Erbrechen und seltener Gastritis. Es wurde jedoch, obwohl selten, über das Auftreten von Anfällen bei Patienten berichtet, die L-Carnitin erhielten. Zu den wichtigsten unerwünschten Ereignissen, die überwacht werden, gehören daher Hinweise auf Krampfanfälle und gastrointestinale Blutungen. Routinemäßig wird jeder Patient mit Verdacht auf Krampfanfälle mit einem kontinuierlichen EEG überwacht. Die Dosierung bei Kindern ist nicht gut untersucht, insbesondere bei kritisch kranken Kindern67, 114-116117. Darüber hinaus ist die Wirkung von CPB auf die L-Carnitin-Clearance bei Kindern nicht bekannt. Daher ist ein Hauptziel dieses Teilziels die Erstellung eines pharmakokinetischen Profils von L-Carnitin in dieser Patientenpopulation, die sich einer CPB-Operation unterzieht, um mit einer größeren randomisierten Studie fortzufahren, die auf die Wirksamkeit bei der Prävention einer erhöhten PVR nach dem Bypass ausgerichtet ist bei Risikokindern. Plasmakonzentrationsprofile nach intravenöser Bolusgabe bei Erwachsenen wurden durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben67, 113, 114, 118. Die übliche pädiatrische Dosierung ist nicht gut beschrieben, aber die Empfehlungen umfassen einen Bolus von 50 mg/kg, gefolgt von einer Infusion von 50 mg/kg/Tag, die auf 300 mg/kg/Tag erhöht werden kann113, 119. Daher beginnen wir mit einer niedrigeren Dosis (25 mg/kg) und eskalieren die Dosis nach jeder Gruppe von 5. Es ist keine Eskalation innerhalb des Patienten zulässig und die Dosis wird nicht eskaliert, bis alle Patienten in der aktuellen Dosisstufe bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder 30 Tage nach der Operation nachbeobachtet wurden und die Sicherheits- und PK-Daten analysiert wurden. Das DSMB wird alle Dosiseskalationen genehmigen. Das Dosierungsziel besteht darin, unmittelbar vor und 24 Stunden nach der CPB normale oder überdurchschnittliche Spiegel an freiem Carnitin (~50 μmol/L) und niedrige AC-Spiegel (~3 μmol/L) zu erreichen; der Zeitraum mit dem größten Risiko einer pulmonalvaskulären Morbidität.