Aberrations dans l'homéostasie de la carnitine dans les cardiopathies congénitales avec augmentation du débit sanguin pulmonaire (L-carn)

OBJECTIF : Piloter un essai évaluant l'innocuité et la pharmacocinétique (PK) de l'administration périopératoire de L-carnitine IV chez ces patients. A cette fin, un essai clinique pilote est proposé. Les nourrissons avec VSD ou AVSD subissant une réparation complète recevront de la L-carnitine, dans l'une des 3 doses (25, 50 ou 100 mg/kg, IV), juste avant la CPB, et à nouveau 2 heures après la CPB. Des échantillons de sang en série seront obtenus pour déterminer les niveaux libres, totaux et d'acylcarnitine, ainsi que les marqueurs plasmatiques de la fonction mitochondriale, du stress oxydatif et du NO biodisponible. Les événements indésirables seront recherchés et les résultats cliniques seront évalués.

Conception de l'étude : les critères d'inclusion et d'exclusion sont tels que décrits dans l'objectif 3A, sauf que seuls les nourrissons avec VSD ou AVSD seront inscrits (pas de TOF). Le profil d'innocuité de la L-carnitine est exceptionnel, aucun rapport de toxicité par surdosage n'ayant été signalé113. En fait, les seuls effets indésirables signalés sont des nausées et des vomissements transitoires, et moins fréquemment une gastrite. Cependant, bien que rares, des convulsions ont été signalées chez des patients recevant de la L-carnitine. Par conséquent, les principaux événements indésirables qui seront surveillés comprennent des signes d'activité convulsive et des saignements gastro-intestinaux. Conformément à la routine, tout patient suspecté d'avoir des convulsions est surveillé avec un EEG continu. Le dosage n'est pas bien étudié chez les enfants, en particulier les enfants gravement malades67, 114-116117. De plus, l'effet de la CPB sur la clairance de la L-carnitine chez les enfants n'est pas connu. Par conséquent, un objectif majeur de ce sous-objectif est d'établir un profil pharmacocinétique de la L-carnitine dans cette population de patients subissant une chirurgie avec CPB, afin d'aller de l'avant avec un essai randomisé plus large alimenté pour l'efficacité dans la prévention de l'augmentation de la PVR après pontage. chez les nourrissons à risque. Les profils de concentration plasmatique après l'administration d'un bolus IV chez l'adulte ont été décrits par un modèle à deux compartiments67, 113, 114, 118. La posologie pédiatrique habituelle n'est pas bien définie, mais les recommandations incluent un bolus de 50 mg/kg suivi d'une perfusion de 50 mg/kg/jour, qui peut être augmentée à 300 mg/kg/jour113, 119. Par conséquent, nous commencerons à une dose plus faible (25 mg/kg) et augmenterons la dose après chaque groupe de 5. Aucune escalade intra-patient ne sera autorisée et la dose ne sera pas augmentée tant que tous les patients au niveau de dose actuel n'auront pas été suivis jusqu'à leur sortie de l'hôpital ou 30 jours après l'opération et que les données de sécurité et pharmacocinétiques n'auront pas été analysées. Le DSMB approuvera toutes les augmentations de dose. L'objectif de dosage sera d'atteindre des niveaux de carnitine libre normaux ou supranormaux (~ 50 μmol/L) et des niveaux bas d'AC (~ 3 μmol/L) juste avant et pendant 24 heures après la CEC ; la période avec le plus grand risque de morbidité vasculaire pulmonaire.