Genomický výzkum nedostatku alfa-1 antitrypsinu (GRADS Alpha-1)
Genomický výzkum nedostatku alfa-1 antitrypsinu a sarkoidózy (GRADS) – protokol Alpha-1
Tento projekt je navržen tak, aby zkoumal interakci mezi mikroflórou v dolních dýchacích cestách a koncentrací sérového proteinu zvaného alfa-1 antitrypsin. Hypotézou je, že alfa-1 antitrypsin ovlivňuje diverzitu a obsah mikroflóry dolních dýchacích cest, což má za následek méně zánětlivé dýchací cesty.
Konkrétní cíle jsou:
- Chcete-li porovnat diverzitu a obsah populace mikrobiomu dolních dýchacích cest a viromů ve věku a stádiu GOLD, odpovídali jedinci PiZZ, kteří nedostávají augmentační terapii, jedinci PiZZ na augmentační terapii, jedinci PiMZ, kteří nedostávají augmentační terapii, a jedinci PiMM s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) .
- Určete korelace mezi bronchoalveolární laváží (BAL) a vzory a vzory genové exprese periferní krve v plicních mikrobiálních a virových populacích ve všech kohortách.
- Porovnejte přítomnost nebo nepřítomnost bronchiektázií a bronchiolektáz pomocí počítačové tomografie (CT) se vzory v diverzitě a obsahu populace mikrobiomu.
- Identifikovat a definovat nové molekulární fenotypy deficitu alfa-1 antitrypsinu (AATD) na základě výpočetní integrace klinických, transkriptomických a mikrobiomových dat.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Deficit alfa-1 antitrypsinu (AATD, Alpha-1) je genetický stav, který predisponuje k časnému nástupu plicního emfyzému a obstrukci dýchacích cest, často nerozeznatelný od běžné kuřácké chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Prominentní rysy AATD CHOPN zahrnují bazilární predominantní panacinární emfyzém, časté radiografické bronchiektázie a výraznou interakci s faktory prostředí, které ovlivňují klinické fenotypy onemocnění.
Alfa-1 antitrypsin (AAT) je nejhojnější sérová a plicní antiproteáza a má řadu biologických aktivit, které ovlivňují plicní homeostázu. Významné z nich jsou role v inhibici neutrofilní elastázy, antiproteázové aktivity proti katepsinu, zapojení do komplementové kaskády a interakce s toll receptory.
Vzhledem k tomu, že účinky AAT na plicní homeostázu zůstávají nedostatečně pochopeny, je protokol Alpha-1 pro grant Genomic Research in AAT Deficience and Sarcoidosis (GRADS) (dále nazývaný protokol GRADS Alpha-1) navržen tak, aby prozkoumal zastřešující hypotézu, že alfa-1 antitrypsin (AAT) ovlivňuje diverzitu a obsah mikroflóry dolních dýchacích cest, což má za následek méně zánětlivé dýchací cesty.
Vzhledem k tomu, že riziko bronchiektázie, závažnost CHOPN měřená podle stádia GOLD a rozsah emfyzému je úměrný koncentraci AAT v séru, srovnání mezi různými genotypy populace s přebytkem AAT a s deficitem AAT poskytne údaje ke stanovení, zda diverzita a obsah mikroflóry dolních dýchacích cest ovlivnit riziko CHOPN v populaci AATD. Populace AATD je vybrána, protože tito jedinci mají měřitelnou interakci s environmentálními zátěžemi22,28 a mohou být klíčem k pochopení souhry mezi touto důležitou antiproteázou, zánětem dýchacích cest a dolních plic, expresí genů v periferní krvi a radiologickými a klinickými fenotypy CHOPN.
Studie GRADS Alpha-1 je prospektivní průřezová kohortová studie, do které bude během dvou let zařazeno přibližně 200 účastníků v sedmi klinických centrech s celkem devíti náborovými místy. Doplňková aplikace pro SPIROMICS bude vyžadovat data od 50 subjektů PiMM, všech (odhadem 10) subjektů PiMZ a jakýchkoli (odhadem 1) subjektů PiZZ. Zbytek účastníků (N=~139) bude rekrutován prostřednictvím center GRADS Alpha-1. Všichni účastníci absolvují dvě návštěvy související se studií (základní a bronchoskopie). Během studijních návštěv bude personál kliniky provádět fyzikální vyšetření a testy, odebírat biologické vzorky a podávat účastníkům studie sérii dotazníků. Účastníci mohli také obdržet telefonní hovor, aby určili konečný stav jakékoli nežádoucí příhody, 1 měsíc po ukončení studie.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Spojené státy, 85742
- Arizona Health Sciences Center
-
-
California
-
San Francisco, California, Spojené státy, 94143
- University of California - San Francisco
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Spojené státy, 80206
- National Jewish Health
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Spojené státy, 06510
- Yale University
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21224
- Johns Hopkins University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
- University of Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15213
- University of Pittsburgh
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Spojené státy, 29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37240
- Vanderbilt University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Studie GRADS Alpha-1 zapíše během dvou let přibližně 200 účastníků. Doplňková aplikace pro SPIROMICS bude vyžadovat data od 50 subjektů PiMM, všech (odhadem 10) subjektů PiMZ a jakýchkoli (odhadem 1) subjektů PiZZ. Zbytek účastníků (N=~150) bude rekrutován prostřednictvím devíti klinických pracovišť GRADS.
Potenciální účastníci jsou zváni k účasti prostřednictvím Alpha-1 Foundation Research Registry e-mailem, telefonem, poštou nebo webovou stránkou podle protokolů a postupů registru. Kromě toho jsou účastníci rekrutováni v klinických centrech prostřednictvím pozvánek k účasti prostřednictvím letáků, webových stránek a e-mailů a doporučení lékařů. Jiné náborové protokoly schválené místní institucionální kontrolní komisí pro lidský výzkum jsou povoleny.
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk mezi 40 a 80 (včetně) při základní návštěvě
- Alfa-1 antitrypsinový genotyp PiZZ nebo PiMZ
- Schopný tolerovat a ochotný podstoupit studijní procedury
- Podepsaný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Anamnéza komorbidních stavů dostatečně závažných na to, aby významně zvýšila rizika na základě uvážení zkoušejícího
- Diagnóza nestabilního kardiovaskulárního onemocnění včetně infarktu myokardu za posledních 6 týdnů, nekontrolovaného městnavého srdečního selhání nebo nekontrolované arytmie
- Parciální tlak kyslíku v krvi (PaO2) na pokojovém vzduchu v klidu <50 mmHg nebo hladina saturace kyslíku v hemoglobinu (SaO2) na pokojovém vzduchu v klidu <85 %
- Vynucený exspirační objem po bronchodilataci za jednu sekundu (FEV1) < 30 % předpokládané hodnoty
- Použití antikoagulancií (pacienti na warfarinu nebo klopidogrelu budou vyloučeni, pacienti na samotném aspirinu mohou být studováni i při současném užívání)
- demence nebo jiná kognitivní dysfunkce, která by podle názoru zkoušejícího bránila účastníkovi souhlasit se studií nebo dokončit studijní postupy
- Aktivní plicní infekce s tuberkulózou
- Historie plicní embolie v posledních 2 letech
- Obstrukční onemocnění bez CHOPN (různé bronchiolitidy, sarkoid, LAM, histiocytóza X) nebo parenchymální onemocnění plic, plicní vaskulární onemocnění, pleurální onemocnění, těžká kyfoskolióza, nervosvalová slabost nebo jiné kardiovaskulární a plicní onemocnění, které podle názoru zkoušejícího omezit interpretovatelnost měření plicních funkcí
- Předchozí významné potíže s testováním funkce plic
- Hypersenzitivita nebo intolerance albuterol sulfátu nebo ipratropium bromidu nebo hnacích látek nebo pomocných látek inhalátorů
- Hypersenzitivita nebo nesnášenlivost všech léků nutných pro sedaci během bronchoskopie sedace při vědomí.
- Anamnéza operace snížení objemu plic, resekce plic nebo bronchoskopické snížení objemu plic v jakékoli formě
- Historie transplantace plic nebo jiného orgánu
- Historie velkých hrudních kovových implantátů (např. automatických implantabilních kardioverterových defibrilátorů (AICD) a/nebo kardiostimulátorů), které podle názoru zkoušejícího omezují interpretovatelnost CT vyšetření
- V současné době užíváte >=10 mg denně/20 mg každý druhý den prednison nebo ekvivalentní systémový kortikosteroid
- V současné době užíváte jakákoli imunosupresiva kromě systémových kortikosteroidů
- Historie rakoviny plic nebo jakékoli rakoviny, která se rozšířila do více míst v těle
- Současné zneužívání nelegálních látek, s výjimkou marihuany
- Známá infekce HIV/AIDS
- Anamnéza nebo současná expozice chemoterapii nebo radiační léčbě, která podle názoru zkoušejícího omezuje interpretovatelnost měření funkce plic.
- Má BMI > 40 kg/m2 při základním vyšetření
- Současné nebo plánované těhotenství v rámci studijního kurzu.
- V současné době jsou institucionalizovány (např. věznice, zařízení dlouhodobé péče)
- Mít genotyp PiMZ a někdy dostávat intravenózní nebo inhalační alfa-1 augmentační terapii (Alpha-1 Proteinase Inhibitor, A1PI)
Podmíněná vyloučení
- Účastníci, u kterých se v posledních šesti týdnech objeví infekce horních cest dýchacích nebo plicní exacerbace, buď identifikovaná pouze účastníkem, nebo která byla klinicky léčena, mohou být po uplynutí šestitýdenního okna znovu prověřeni pro studii.
- Účastníci, kteří aktuálně užívají akutní antibiotika nebo steroidy, mohou být pro studii znovu vyšetřeni ≥30 dní po vysazení akutních antibiotik/steroidů. To neplatí pro účastníky, kteří jsou na chronické terapii prednisonem v dávce <10 mg denně nebo <20 mg každý druhý den.
- Účastníci, kteří mají infarkt myokardu nebo operaci oka, hrudníku nebo břicha do šesti týdnů, mohou být znovu vyšetřeni po uplynutí šestitýdenního okna. Koordinátoři studie by měli konzultovat s hlavním řešitelem pracoviště před opakovaným screeningem těchto účastníků.
- Účastnice, které se dostaví <3 měsíce po porodu, budou požádány, aby si návštěvu přeplánovaly, dokud neuplynou tři měsíce od porodu.
- Jedinci, kteří jsou PiZZ a dostávají alfa-1 augmentační terapii (Alpha-1 Proteinase Inhibitor, A1PI), musí být mimo augmentační terapii po dobu > 6 měsíců, aby se kvalifikovali pro stratifikované zařazení do skupiny PiZZ, která nedostává augmentační terapii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Pouze případ
- Časové perspektivy: Průřezový
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
PiZZ není na terapii
Jedinci s genotypem PiZZ, kteří nejsou na augmentační terapii.
|
|
PiZZ na terapii
Jedinci s genotypem PiZZ na augmentační terapii.
|
|
PiMZ není na terapii
Jedinci s genotypem PiMZ, kteří nejsou na augmentační terapii.
|
|
PiMM s CHOPN
Jedinci s genotypem PiMM a CHOPN.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet a diverzita mikrobů dolních dýchacích cest (LRT).
Časové okno: Jediný časový bod rozdělený do 2 návštěv v průběhu 1 měsíce
|
Prezentující charakteristiky (např. pohlaví) budou porovnány mezi těmi s augmentační terapií a bez ní pomocí vhodného testu pro kontinuální (např. t-test, Wilcoxon) nebo diskrétní (např. chí-kvadrát) data. Párový t-test bude použit k porovnání diverzity, měřené počtem mikrobů, a McNemarův test bude použit k porovnání mikrobiomu dolních dýchacích cest (LRT) a viromu, hodnocené přítomností nebo nepřítomností specifických organismů (např. virové, gramnegativní bakterie). Podmíněná logistická regrese bude použita k určení, zda existuje nezávislá souvislost s použitím augmentační terapie po kontrole přítomnosti charakteristik, které se mezi těmito dvěma populacemi lišily. Primární analýza určí, zda jedinci PiZZ na augmentační terapii mají rozdíl v počtu a diverzitě identifikovaných LRT mikrobů než odpovídající jedinci PiZZ, kteří nejsou na augmentační terapii. |
Jediný časový bod rozdělený do 2 návštěv v průběhu 1 měsíce
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Naftali Kaminski, MD, Yale University
- Vrchní vyšetřovatel: Stephen Wisniewski, PhD, University of Pittsburgh
- Vrchní vyšetřovatel: Michael Becich, MD, PhD, University of Pittsburgh
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 13010343
- U01HL112707 (Grant/smlouva NIH USA)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .